ヒスタミンh2受容体遮断薬と胃潰瘍
H2ブロッカーは長期連用すると3日で効果が半減します
ヒスタミンh2受容体遮断薬の作用機序と胃酸分泌抑制効果
ヒスタミンH2受容体遮断薬は、胃粘膜の壁細胞に存在するヒスタミンH2受容体を競合的に遮断することで、胃酸分泌を強力に抑制する薬剤です。壁細胞では、ヒスタミン、ガストリン、アセチルコリンという3つの物質が胃酸分泌を促進していますが、その中でもヒスタミンがH2受容体に結合することが胃酸分泌において中心的な役割を果たしています。
H2ブロッカーはこのH2受容体に対してヒスタミンよりも先に結合することで、ヒスタミンによる刺激が壁細胞に伝わるのを防ぎます。この作用により、平時の基礎胃酸分泌だけでなく、食事による胃酸分泌の双方を抑制することが可能です。
つまり、競合的拮抗作用が基本です。
興味深いのは、H2ブロッカーがヒスタミン刺激だけでなく、ガストリンやアセチルコリンによる胃酸分泌も間接的に抑制する点です。これは、これら3つの伝達経路が相互に関連しているためで、H2受容体の遮断が他の経路にも影響を及ぼします。結果として包括的な胃酸抑制効果を発揮するわけです。
1982年にシメチジンが日本で発売されて以降、胃潰瘍治療は大きく変化しました。それまで外科手術が必要だった消化性潰瘍が、内服薬で治療可能になったのです。消化性潰瘍による死亡率は劇的に改善され、H2ブロッカーの開発者がノーベル賞を受賞したことからも、その医学的インパクトの大きさが分かります。
現在使用されている主なH2ブロッカーには、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジンなどがあります。ファモチジンはシメチジンより強力な胃酸分泌抑制作用を持ち、1回20mgを1日2回の投与が標準的です。夜間の胃酸分泌を抑制する力が特に強いことが特徴です。
胃潰瘍治療におけるヒスタミンh2受容体遮断薬の適応と効果
胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍などの消化性潰瘍がH2ブロッカーの主要な適応疾患です。上部消化管出血や急性ストレス潰瘍、逆流性食道炎の治療にも広く使用されています。胃炎の急性増悪期における胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善にも有効です。
臨床試験のデータを見ると、ファモチジンによる胃潰瘍の治療効果は8週間投与で90%以上の治癒率を示しています。十二指腸潰瘍に対しても同様に高い治癒促進効果が確認されており、内服治療の第一選択薬として長年使用されてきました。
効果は確実です。
手術前後の管理においても、H2ブロッカーは重要な役割を果たします。全身麻酔による手術では、胃食道逆流や誤嚥のリスクがあるため、術前にH2ブロッカーを投与して胃酸分泌を抑制します。さらに、手術侵襲によるストレス性胃潰瘍の予防としても投与されます。
ただし、注射製剤による予防投与と内服薬での予防投与では、保険適応が異なる点に注意が必要です。高ストレス時（大手術や火傷など）の潰瘍予防として注射薬の使用は認められていますが、内服薬としての予防適応はありません。
保険診療上の取り扱いが異なります。
止血効果についても、H2ブロッカーは有用性が認められています。上部消化管出血に対する静脈内投与では、91.2%の止血効果が報告されており、36時間以内の止血率は66%、3日以内では良好な止血維持効果を示します。
ヒスタミンh2受容体遮断薬の長期使用とタキフィラキシーのリスク
H2ブロッカーの最大の弱点は、タキフィラキシー（耐性）が生じやすいことです。短時間のうちに薬物を反復投与することで、受容体の反応性が徐々に減弱する現象が起こります。内服では約2週間、静脈注射ではわずか3日で効果が半分以下に落ちてしまうことが知られています。
この耐性発現のメカニズムは、H2受容体が長時間遮断されることで、受容体の数や感受性が変化するためと考えられています。体が薬剤の存在に適応してしまい、同じ用量では十分な効果が得られなくなるのです。
長期使用には向きません。
したがって、H2ブロッカーの使用は、症状がある時の頓服的な使用や、短期集中治療に限定することが推奨されます。慢性的に胃酸抑制が必要な患者では、後述するPPIへの切り替えを検討すべきです。
継続使用は効果が限定的です。
一方、プロトンポンプ阻害薬（PPI）ではこのような耐性現象は起きません。PPIはプロトンポンプと不可逆的に結合して機能を阻害するため、血中から薬剤がなくなった後も効果が持続します。この作用機序の違いが、長期管理における両薬剤の使い分けの根拠となっています。
臨床現場では、PPIでコントロールされている患者をH2ブロッカーに段階的に切り替える際の一時的な使用や、PPIによるリバウンド症状を緩和する目的での短期使用が一般的です。この場合も、長期連用は避けて計画的に使用します。
H2ブロッカーのタキフィラキシーに関する情報は、製薬会社のインタビューフォームや学会のガイドラインで確認できます。医療従事者は、この特性を十分理解した上で処方設計を行う必要があります。
PPIとH2ブロッカーの使い分けについて、タキフィラキシーの詳細なメカニズムと臨床データが解説されています
ヒスタミンh2受容体遮断薬とPPIの併用禁忌と保険適応の注意点
H2ブロッカーとプロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用投与は、原則として認められていません。社会保険診療報酬支払基金が2017年に明示した審査基準では、両薬剤は同効薬であり、それぞれ単独使用で所期の効果が期待できることが理由とされています。
併用は査定対象です。
併用禁忌の理由は、単なる同効薬の重複だけではありません。PPIは胃酸による活性化を必要とする薬剤であるため、H2ブロッカーと併用すると胃内pH環境が変化し、PPIの作用が減弱する可能性があるのです。つまり、相互に効果を打ち消し合う可能性があります。
例外的に併用が検討されるのは、PPIでコントロール不良の逆流性食道炎で、夜間の酸分泌を追加抑制する目的です。しかし、この場合でもH2ブロッカーのタキフィラキシーにより、数日で効果が減弱することが報告されています。
実効性は限定的です。
NSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）服用時の胃潰瘍予防においても、保険適応の違いに注意が必要です。H2ブロッカーには予防効果があるものの、保険適応はありません。NSAIDs潰瘍の予防には、PPIかボノプラザン（P-CAB）のみが保険適応を持っています。
潰瘍既往歴がある場合に限ります。
ガイドラインでは、NSAIDs潰瘍の一次予防（潰瘍の既往がない場合）にPPIの使用を推奨していますが、これは保険適応外となります。潰瘍の既往がある場合の再発予防のみが保険診療として認められている点を、処方時に確認する必要があります。
医療機関では、電子カルテのアラート機能でH2ブロッカーとPPIの併用を警告するシステムを導入しているところもあります。しかし、徹底できていないケースも報告されており、薬剤師による疑義照会や処方提案が重要な役割を果たしています。
保険請求の際、H2ブロッカーとPPIが同時に処方されていると、どちらか一方が査定される可能性が高くなります。患者にとっても医療機関にとっても不利益となるため、処方設計の段階で注意を払うことが求められます。
PPI+H2ブロッカー併用がなぜ問題なのか、薬物相互作用と保険適応について詳しく解説されています
ヒスタミンh2受容体遮断薬の副作用と医療従事者が知るべき安全性情報
H2受容体遮断薬は比較的安全性の高い薬剤ですが、重篤な副作用も報告されています。頻度は非常に稀ですが、再生不良性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、溶血性貧血などの血液障害が発現する可能性があります。あおあざができやすい、歯ぐきからの出血、発熱、のどの痛み、息切れなどの症状があれば、直ちに投与を中止し血液検査を実施します。
中枢神経系への影響も注意が必要です。H2受容体は脳内に多く存在し、覚醒や興奮の維持に関与しています。H2ブロッカーが血液脳関門を通過すると、脳内のH2受容体を遮断し、せん妄や錯乱、うつ状態などの精神神経症状を引き起こすことがあります。
高齢者では特に注意です。
せん妄の発症時期は、初回投与時で1日～3年（中央値14日）、再投与時では1～60日（中央値3日）と報告されています。回復には初回投与時で1～30日（中央値7日）かかります。高齢者や腎機能低下患者では、薬物の蓄積により発現リスクが高まります。
心血管系への影響として、徐脈、頻脈、房室ブロックなどの心ブロックがあらわれることがあります。類薬での報告も含め、循環器系の既往がある患者では慎重投与が必要です。
心電図モニタリングが推奨されます。
消化器症状としては、便秘、下痢、吐き気などが比較的高頻度で報告されています。また、肝機能異常（AST上昇、ALT上昇、Al-P上昇）も生じることがあるため、定期的な肝機能検査が推奨されます。
肝機能のモニタリングが重要です。
過敏症状として、発疹、蕁麻疹、発熱、筋肉痛などが出現する場合があります。これらの症状が認められた場合は、投与を中止し、適切な処置を行う必要があります。
重症化する前の対応が肝心です。
薬物相互作用では、シメチジンが肝代謝酵素CYP450を阻害するため、ワルファリン、フェニトイン、テオフィリンなどの血中濃度を上昇させる可能性があります。ファモチジンやニザチジンではこの相互作用は少ないですが、併用薬の確認は必須です。
腎機能低下患者では、薬物の排泄が遅延するため、投与量の調整が必要です。透析患者では、ファモチジン1回20mgを透析後1回投与、または1回10mgを1日1回投与に減量します。
腎機能に応じた用量調整が必須です。