アセトアミノフェン・NSAIDs配合剤と使い分け
トラムセット配合錠は抜歯後疼痛に禁忌のままです。
アセトアミノフェン・NSAIDs配合剤の作用機序と効果
アセトアミノフェンとNSAIDsは、全く異なる経路で鎮痛効果を発揮します。この違いが、両者を組み合わせることで相加的な効果を生み出す理由です。
アセトアミノフェンは中枢神経系、特に視床下部の体温調節中枢と大脳皮質に作用します。脳内のシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することで、痛みの閾値を上げて痛覚を鈍化させる仕組みです。つまり、痛みの信号が脳に伝わるのを抑えているということですね。
一方で抗炎症作用はほとんど持っていません。
対照的にNSAIDsは末梢組織で作用します。炎症部位でプロスタグランジン（PG）の合成を抑制することにより、炎症そのものを抑え、痛みの元を小さくします。テニス肘や運動による膝の痛みなど、外傷性の炎症による痛みに特に効果的です。
この作用機序の違いにより、アセトアミノフェンとNSAIDsの併用療法は理論的根拠を持ちます。海外の研究では、イブプロフェン400mgとアセトアミノフェン1000mgの併用が、他の単剤投与と比較して優れた鎮痛効果を示すことが報告されています。NNT（治療必要数）は1.6と非常に良好な値で、これはオピオイドであるオキシコドン10mgとアセトアミノフェン1000mgの併用のNNT1.8よりも効果的という驚きの結果です。
整形外科術後の急性痛管理においても、アセトアミノフェンとNSAIDsの重複投与は有効性が実証されています。術後疼痛では、組織損傷による末梢性の炎症と中枢性の興奮の両方が関与するため、異なる作用点を持つ鎮痛薬を組み合わせるマルチモーダル鎮痛が推奨されます。
日本ペインクリニック学会の解説ページでは、NSAIDsとアセトアミノフェンの作用機序の違いについて、医学生向けに詳しく説明されています。
アセトアミノフェン配合剤の種類と特徴
医療用医薬品として使用されるアセトアミノフェン配合剤には、いくつかの重要な製剤が存在します。配合される成分によって、使用目的や注意点が大きく異なります。
トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤（商品名：トラムセット配合錠など）は、1錠中にトラマドール37.5mgとアセトアミノフェン325mgを含有する国内初の配合剤です。トラマドールは弱オピオイドに分類される鎮痛薬で、中枢性に作用しますが、麻薬ではありません。効果発現が遅いというトラマドールの欠点を、速効性のあるアセトアミノフェンとの併用で補う設計になっています。
この配合剤の効能・効果は「非がん性慢性疼痛」と「抜歯後の疼痛」の2つです。
重要な点として、通常用量が異なります。
非がん性慢性疼痛では1回1錠（アセトアミノフェン325mg）から開始し、必要に応じて1回2錠まで増量可能です。抜歯後の疼痛では通常1回2錠（アセトアミノフェン650mg）が用量となります。
市販薬でもアセトアミノフェンとNSAIDsの併用製剤が存在します。イブプロフェン130mgとアセトアミノフェン130mgを配合した製品では、1回2錠服用することで各成分260mgずつを摂取する形になります。ただし、医療用配合剤と異なり、市販薬では配合量が控えめに設定されている傾向があります。
一方、サリチルアミド・アセトアミノフェン配合剤やイソプロピルアンチピリン・アセトアミノフェン配合剤など、NSAIDsを含む配合剤も複数存在します。これらの製剤については、2023年のアセトアミノフェン禁忌解除の対象に含まれていないため、使用に際して従来通りの禁忌設定が継続されている点に注意が必要です。
配合剤を選択する際には、配合されている成分すべてを確認し、患者の状態に応じた適切な製剤選択を行うことが求められます。
アセトアミノフェン禁忌解除と配合剤への影響
2023年10月、アセトアミノフェン含有製剤の添付文書が大幅に改訂されました。この改訂により、長年禁忌とされてきた5つの患者集団への投与制限が解除されたのです。
具体的には「消化性潰瘍のある患者」「重篤な血液の異常のある患者」「重篤な腎障害のある患者」「重篤な心機能不全のある患者」「アスピリン喘息又はその既往歴のある患者」が禁忌から削除されました。これは日本運動器疼痛学会からの要望を受けて、厚生労働省が科学的根拠を検討した結果です。
この禁忌解除の背景には重要な事実があります。実臨床において、アセトアミノフェンはNSAIDsに比べて腎機能や体液貯留への影響が少なく、NSAIDsが使用困難な患者にも治療選択肢となり得ることが、多くの成書やガイドラインで示されていました。しかし禁忌設定があることで、適切な薬物治療の妨げになっていたという現実があったのです。
興味深いことに、アセトアミノフェンの禁忌設定の経緯を遡ると、1994年の再評価でNSAIDsとともに一律に設定されたものでした。つまり、アセトアミノフェン固有のリスクというよりも、解熱鎮痛薬全般への注意喚起として設定されていた側面が強かったということですね。
ただし禁忌解除には重要な条件が付されています。腎障害のある患者では投与量および投与間隔の調節を考慮すること、アスピリン喘息患者では1回300mg以下とすることなど、慎重な使用が求められます。
配合剤への影響では明確な区別がなされました。アセトアミノフェン単剤に加え、トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤やジプロフィリン・アセトアミノフェン等配合剤は禁忌解除の対象となりました。しかし、サリチルアミド・アセトアミノフェン配合剤やイソプロピルアンチピリン・アセトアミノフェン配合剤など、NSAIDsを含有する配合剤は対象外とされたのです。
特にトラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤では、効能・効果によって扱いが異なります。「非がん性慢性疼痛」に対してはアスピリン喘息患者の禁忌が解除されましたが（1回1錠に制限）、「抜歯後の疼痛」に対しては通常用量が1回2錠（アセトアミノフェン650mg）となるため、引き続き禁忌のままとされています。
この点は処方時に十分な注意が必要です。
CareNetの記事では、禁忌解除の詳細と対象製剤のリストが掲載されており、臨床現場での確認に有用です。
アセトアミノフェン配合剤の投与量と肝障害リスク
アセトアミノフェンの最大の懸念事項は、用量依存性の肝障害リスクです。配合剤を使用する際には、総投与量の管理が極めて重要になります。
添付文書の警告欄には明確に記載されています。本剤により重篤な肝障害が発現するおそれがあるため、1日総量1500mgを超す高用量で長期投与する場合には、定期的に肝機能等を確認するなど慎重に投与することとされています。
成人における通常用法は、1回300～1000mg、投与間隔4～6時間以上で、1日総量4000mgが限度です。ただし、肝障害のほとんどは4000mg/日を超える用量と関連しており、また他のアセトアミノフェン含有製品との併用時にしばしば起きているという海外報告があります。
配合剤使用時の落とし穴は、患者が一般用医薬品を併用している場合です。市販の総合風邪薬や解熱鎮痛薬の多くにアセトアミノフェンが含まれているため、気づかないうちに過量服用となるリスクがあります。トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤の添付文書でも、アセトアミノフェンを含有する他剤との併用は過量投与となるおそれがあるため避けるよう明記されており、一般用医薬品も含めて注意が必要です。
アセトアミノフェンによる肝障害のメカニズムを理解しておくと、リスク管理に役立ちます。通常、アセトアミノフェンは主にグルクロン酸抱合や硫酸抱合で代謝されますが、過剰投与時にはこれらの経路が飽和し、CYP2E1による代謝が増加します。その結果、肝毒性を持つ代謝産物NAPQI（N-アセチルベンゾキノンイミン）が蓄積し、肝細胞障害を引き起こすのです。
特にリスクが高い状況として、絶食・低栄養状態・摂食障害の患者、アルコール多飲者（1日3杯以上）、肝障害のある患者では、通常用量でも肝障害が出現しやすくなります。体重50kg未満の患者では1回投与量を減量するなど、個別化が求められます。
中毒量の目安として、成人では150mg/kg以上の摂取で肝障害を生じる可能性があるとされています。体重60kgの成人では9000mg、つまり通常の最大1日量4000mgの2倍強に相当しますが、前述のリスク因子を持つ患者ではより低用量でも発症する可能性があります。
配合剤を処方する際は、必ず患者に対して「他の痛み止めや風邪薬を併用しないこと」を指導する必要があります。特にトラムセット配合錠では、1錠にアセトアミノフェン325mgが含まれているため、1日8錠服用すると2600mgとなり、他剤併用の余地が限られることを認識しておくべきです。
アセトアミノフェン・NSAIDs併用療法の臨床応用
術後疼痛管理において、アセトアミノフェンとNSAIDsの併用は標準的なアプローチとなりつつあります。マルチモーダル鎮痛という概念のもと、作用機序の異なる鎮痛薬を組み合わせることで、オピオイドの使用量を減らし、副作用を最小限に抑えることが可能です。
整形外科領域では、この併用療法の有効性が特に注目されています。日本離床学会の報告によれば、アセトアミノフェンとNSAIDsの重複投与は整形外科術後の鎮痛作用を強く認めるとされています。両者は作用点が異なるため、理論上も実践上も併用の意義は明確です。
具体的な使用例として、人工関節置換術後では、アセトアミノフェン1000mgの静注とNSAIDs（セレコキシブやロキソプロフェンなど）の経口投与を組み合わせ、さらに局所麻酔薬による神経ブロックを追加するプロトコルが広く採用されています。この方法により、術後のオピオイド使用量を約30～40%削減できたという報告もあります。
歯科領域でも併用療法のエビデンスが蓄積されています。親知らず抜歯後の疼痛に対して、イブプロフェン400mgとアセトアミノフェン1000mgを1回併用することで、各単剤よりも優れた鎮痛効果が得られることが海外研究で示されています。NNT（1人の患者に十分な鎮痛を得るために必要な患者数）が1.6と非常に良好な値を示しています。
ただし併用療法には注意点もあります。NSAIDsを長期使用する場合、消化管障害のリスクが上昇するため、プロトンポンプ阻害薬（PPI）の併用を考慮する必要があります。また、高齢者では腎機能低下が潜在的に存在する可能性があるため、NSAIDsの選択と用量には慎重な判断が求められます。
外傷性の四肢疼痛に関する国内研究では興味深い結果が報告されています。軽度から中等度の筋骨格外傷では、アセトアミノフェン単独でもNSAID単独や両者の併用と比較して非劣性が示されました。つまり、すべてのケースで併用が必要というわけではなく、疼痛の性質や強度に応じた選択が重要だということですね。
緩和ケア領域では、がん性疼痛に対してもアセトアミノフェンとNSAIDsの併用が推奨されています。WHO方式3段階除痛ラダーの第1段階に位置する両薬剤は、頓用ではなく定期・定時投与で用いることが基本です。オピオイドと併用する場合でも、非オピオイド鎮痛薬を継続することで、オピオイドの増量を抑制できる可能性があります。
処方設計のポイントとして、患者の疼痛パターンを評価することが挙げられます。炎症性疼痛が主体の場合はNSAIDsを中心に、神経障害性疼痛の要素が強い場合はアセトアミノフェンやオピオイドとの併用を検討するという使い分けです。また、動作時痛が強い場合は定期投与に加えて頓用薬を設定するなど、きめ細かな調整が求められます。
最近の研究では、解熱鎮痛剤の併用が大腸菌の薬剤耐性を促進する可能性も指摘されています。イブプロフェンとアセトアミノフェンの併用により、大腸菌の遺伝子変異が増加し、抗菌薬への耐性が強化されるという報告があり、長期的な影響についてはさらなる検討が必要です。
日本離床学会の資料では、整形外科術後の疼痛管理における鎮痛薬の重複投与について、実践的な内容が解説されています。