家族性高コレステロール血症治療薬一覧と効果
家族性高コレステロール血症（FH）は、遺伝的要因によって若年期から血中のLDLコレステロール値が著しく高くなり、早期から動脈硬化性疾患を発症するリスクが高まる疾患です。本記事では、家族性高コレステロール血症の治療に用いられる薬剤を詳しく解説します。
家族性高コレステロール血症は、主にLDL受容体遺伝子の変異によって引き起こされ、ヘテロ接合体（片親から変異遺伝子を受け継ぐ）とホモ接合体（両親から変異遺伝子を受け継ぐ）の2つのタイプがあります。ホモ接合体はより重症で、治療が困難なケースが多いとされています。
薬物療法は家族性高コレステロール血症の主要な治療法であり、LDLコレステロール値を効果的に低下させることで、心筋梗塞や脳卒中などの動脈硬化性疾患の発症リスクを減少させることを目的としています。
家族性高コレステロール血症におけるスタチン系薬剤の種類と効果
スタチン系薬剤は、家族性高コレステロール血症治療の第一選択薬として広く使用されています。これらはHMG-CoA還元酵素を阻害することで、肝臓でのコレステロール合成を抑制し、血中LDLコレステロール値を低下させる作用があります。
主なスタチン系薬剤には以下のものがあります。
- プラバスタチン（メバロチン）
- 通常、成人は1日10mgを1日1回または2回に分けて服用
- 重症の場合は1日20mgまで増量可能
- 水溶性スタチンで、筋肉への副作用が比較的少ない
- シンバスタチン（リポバス）
- 通常、成人は1回5mgを1日1回服用
- 効果不十分な場合は1日20mgまで増量可能
- 強力なLDLコレステロール低下作用を持つ
- アトルバスタチン
- 通常、成人は1日10mgを服用
- 家族性高コレステロール血症では最大40mgまで増量可能
- 強力なLDLコレステロール低下効果を持つ
- ピタバスタチン
- 通常、成人は1日1～2mgを服用
- 家族性高コレステロール血症では最大4mgまで増量可能
- 腎臓での代謝が少なく、腎機能障害患者にも使いやすい
- ロスバスタチン（クレストール）
- 通常、成人は1日2.5～5mgから開始
- 最大投与量は10mg（重症患者に限り20mg）
- 現在市販されているスタチンの中で最も強力なLDLコレステロール低下作用を持つ
スタチン系薬剤は家族性高コレステロール血症患者のLDLコレステロール値を30～50%程度低下させることができますが、ヘテロ接合体FH患者の多くは目標LDLコレステロール値に達することが難しく、他の薬剤との併用が必要になることが多いです。
スタチン系薬剤の主な副作用としては、筋肉痛、筋力低下、横紋筋融解症、肝機能障害などがあります。特に高用量投与時には注意が必要です。また、妊婦または妊娠の可能性のある女性には禁忌とされています。
家族性高コレステロール血症治療薬としてのPCSK9阻害薬の役割
PCSK9阻害薬は、スタチン治療で十分な効果が得られない家族性高コレステロール血症患者に対して使用される比較的新しい治療薬です。PCSK9（プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）はLDL受容体の分解を促進するタンパク質で、これを阻害することでLDL受容体の数を増やし、血中からのLDLコレステロールの取り込みを促進します。
現在日本で承認されているPCSK9阻害薬には、エボロクマブ（レパーサ）とアリロクマブ（プラルエント）があります。
エボロクマブ（レパーサ）の用法・用量：
- 家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体および高コレステロール血症：140mgを2週間に1回または420mgを4週間に1回皮下投与
- 家族性高コレステロール血症ホモ接合体：420mgを4週間に1回皮下投与。効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与可能
アリロクマブ（プラルエント）の用法・用量：
- 家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体および高コレステロール血症：75mgを2週に1回皮下投与
PCSK9阻害薬は単独でもLDLコレステロール値を50～60%低下させる強力な効果を持ちますが、通常はスタチン系薬剤と併用して使用します。特に注目すべき点は、スタチン系薬剤との併用によって相乗効果が得られ、LDLコレステロール値を最大80%程度低下させることができる点です。
PCSK9阻害薬の主な副作用としては、注射部位の反応（痛み、発赤、腫れなど）、鼻咽頭炎、上気道感染症などがありますが、一般的に忍容性は良好とされています。
ただし、PCSK9阻害薬は高価であり、保険適用には一定の条件があります。また、注射薬であるため、患者自身または家族が注射手技を習得する必要があります。
家族性高コレステロール血症に対する小腸コレステロールトランスポーター阻害薬の使用
小腸コレステロールトランスポーター阻害薬は、小腸でのコレステロール吸収を抑制することでLDLコレステロール値を低下させる薬剤です。日本で承認されている薬剤はエゼチミブ（ゼチーア）のみです。
エゼチミブは単独でLDLコレステロール値を15～20%程度低下させる効果がありますが、家族性高コレステロール血症の治療では通常、スタチン系薬剤と併用して使用されます。スタチンとの併用により、スタチン単独よりも追加で15～20%程度のLDLコレステロール低下効果が期待できます。
エゼチミブの主な特徴。
- 内服薬で、通常1日1回10mgを服用
- 肝臓でのコレステロール合成を抑制するスタチンとは異なる作用機序を持つ
- スタチンと併用することで相補的な効果が得られる
- 副作用が比較的少なく、スタチンに不耐性のある患者にも使用可能
エゼチミブの主な副作用としては、消化器症状（便秘、下痢、腹痛、吐き気など）、肝機能障害、筋肉症状などがありますが、スタチンと比較すると発現頻度は低いとされています。
また、エゼチミブはワルファリン（抗凝固薬）の効果を増強する可能性があるため、併用する場合は注意が必要です。
家族性高コレステロール血症治療における陰イオン交換樹脂の位置づけ
陰イオン交換樹脂（レジン）は、小腸で胆汁酸と結合して排泄を促進することにより、肝臓でのコレステロール合成を増加させ、結果的にLDL受容体の発現を増加させてLDLコレステロール値を低下させる薬剤です。
日本で使用可能な陰イオン交換樹脂には、コレスチミドとコレスチランがあります。
陰イオン交換樹脂の主な特徴。
- LDLコレステロール値を15～30%程度低下させる効果がある
- スタチンが使用できない場合（副作用や禁忌など）の代替薬として使用される
- 妊婦または妊娠の可能性のある女性にも使用可能（胎児への影響が少ない）
- 小児の家族性高コレステロール血症にも使用可能
一方で、陰イオン交換樹脂には以下のような欠点もあります。
- 服用感が悪く、コンプライアンスが低下しやすい
- 消化器症状（便秘、下痢、腹部膨満感など）が高頻度に出現する
- 他の薬剤の吸収を阻害する可能性がある（他剤との服用間隔を空ける必要がある）
- ビタミンやミネラルの吸収を阻害する可能性がある
陰イオン交換樹脂は単独で使用されることは少なく、通常はスタチンや他の脂質異常症治療薬と併用されます。特に、スタチンとの併用により相加的なLDLコレステロール低下効果が得られます。
家族性高コレステロール血症ホモ接合体に対する特殊治療法とLDLアフェレーシス
家族性高コレステロール血症ホモ接合体は、両親からLDL受容体遺伝子の変異を受け継ぐため、LDL受容体の機能がほとんど失われています。そのため、通常の薬物療法だけでは十分なLDLコレステロール低下効果が得られないことが多く、特殊な治療法が必要となります。
LDLアフェレーシス
LDLアフェレーシスは、体外循環によって血液中のLDLコレステロールを物理的に除去する治療法です。家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者や、薬物療法で十分な効果が得られない重症のヘテロ接合体患者に対して実施されます。
LDLアフェレーシスの特徴。
- 通常2週間に1回の頻度で実施
- 1回の治療で一時的にLDLコレステロール値を60～80%低下させることが可能
- 長期的には平均LDLコレステロール値を30～40%低下させる効果がある
- 動脈硬化性疾患の進行抑制効果が認められている
LDLアフェレーシスは侵襲的な治療法であり、時間と費用がかかるという欠点がありますが、重症の家族性高コレステロール血症患者の生命予後を改善する重要な治療法です。
PCSK9阻害薬とLDLアフェレーシスの併用
近年、PCSK9阻害薬（特にエボロクマブ）がホモ接合体FHに対しても承認され、LDLアフェレーシスの補助療法として使用されるようになっています。エボロクマブは、LDL受容体の機能が部分的に残存しているホモ接合体FH患者において、LDLコレステロール値を20～30%程度低下させる効果が報告されています。
エボロクマブの用法・用量（ホモ接合体FH）。
- 420mgを4週間に1回皮下投与
- 効果不十分な場合には420mgを2週間に1回皮下投与可能
- LDLアフェレーシスの補助として使用する場合は、開始用量として420mgを2週間に1回皮下投与可能
LDLアフェレーシスとPCSK9阻害薬を併用することで、アフェレーシスの頻度を減らしたり、より良好なLDLコレステロールコントロールを達成したりすることが期待されています。
家族性高コレステロール血症治療薬の併用療法と個別化医療
家族性高コレステロール血症、特にヘテロ接合体FHの治療では、単剤での治療効果が不十分なことが多く、複数の薬剤を併用する「併用療法」が重要な戦略となっています。
主な併用療法のパターン
- スタチン + エゼチミブ
- 最も一般的な併用療法
- 異なる作用機序により相補的な効果が得られる
- LDLコレステロール値を60～70%程度低下させることが可能
- 副作用の増強なく効果を高められる利点がある
- スタチン + PCSK9阻害薬
- 強力なLDLコレステロール低下効果（70～80%程度）
- 高リスク患者や目標値達成が困難な患者に有用
- 費用対効果の面から使用基準が設けられている
- スタチン + エゼチミブ + PCSK9阻害薬
- 三剤併用療法として最も強力なLDLコレステロール低下効果
- 重症例や動脈硬化性疾患の既往がある高リスク患者に考慮
- スタチン + 陰イオン交換樹脂
- 古典的な併用療法だが、服用感の問題からコンプライアンスが低下しやすい
- PCSK9阻害薬が使用できない場合の選択肢
個別化医療の重要性
家族性高コレステロール血症の治療は、患者ごとの遺伝的背景、LDLコレステロール値、動脈硬化性疾患のリスク、薬剤耐性、副作用プロファイルなどを考慮した個別化医療が重要です。
個別化医療のポイント。
- 遺伝子変異の種類（LDL受容体、アポB、PCSK9など）による治療反応性の違い
- 併存疾患（腎機能障害、肝機能障害など）に応じた薬剤選択
- 年齢や性別（特に妊娠可能年齢の女性）を考慮した治療戦略
- 薬物相互作用のリスク評価
- 患者のライフスタイルやコンプライアンスを考慮した処方設計
例えば、LDL受容体の機能が完全に失われているホモ接合体FH患者では、PCSK9阻害薬の効果が限定的であるため、早期からLDLアフェレーシスを検討する必要があります。一方、PCSK9遺伝子の機能獲得変異によるFH患者では、PCSK9阻害薬が特に有効である可能性があります。
また、小児FH患者では、成長発達への影響を考慮した薬剤選択が重要です。現在、10歳以上の小児FHに対してはスタチン（プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン）が承認されていますが、使用する際は慎重な経過観察が必要です。
家族性高コレステロール血症治療薬の最新開発動向と将来展望
家族性高コレステロール血症の治療は近年大きく進歩していますが、依然として多くの患者が目標LDLコレステロール値に到達できていないのが現状です。そのため、新たな治療薬の開発が進められています。
インクリシラン（siRNA療法）
インクリシランは、PCSK9をターゲットとした小分子干渉RNA（siRNA）療法です。肝細胞内でのPCSK9の合成を抑制することで、PCSK9阻害薬と同様のメカニズムでLDLコレステロール値を低下させます。
インクリシランの特徴。
- 半年に1回の皮下注射で効果が持続
- LDLコレステロール値を約50%低下させる効果
- 投与頻度が少なく、コンプライアンス向上が期待される
- 現在、日本では臨床試験段階
バンペドイク酸（ATP-クエン酸リアーゼ阻害薬）
バンペドイク酸は、コレステロール合成経路のATP-クエン酸リアーゼを阻害することで、スタチンとは異なる機序でコレステロール合成を抑制する薬剤です。
バンペドイク酸の特徴。
- 経口薬で1日1回服用
- LDLコレステロール値を15～30%程度低下させる効果
- スタチン不耐性患者への代替療法として期待
- 筋肉への副作用が少ない可能性
- 現在、日本では未承認
アポリポタンパクB合成阻害薬（アンチセンス療法）
ミポメルセン（Mipomersen）は、アポリポタンパクBの合成を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドです。アポリポタンパクBはVLDLやLDLの主要構成タンパク質であり、その合成を抑制することでLDLコレステロール値を低下させます。
ミポメルセンの特徴。
- 週1回の皮下注射
- ホモ接合体FHに対して25～30%程度のLDLコレステロール低下効果
- 肝機能障害や注射部位反応などの副作用
- 日本では未承認（米国ではホモ接合体FHに対して承認）
MTP阻害薬
ロミタピド（Lomitapide）は、マイクロソームトリグリセリド転送タンパク質（MTP）を阻害することで、肝臓でのVLDL産生を抑制し、結果的にLDLコレステロール値を低下させる薬剤です。
ロミタピドの特徴。
- 経口薬で1日1回服用
- ホモ接合体FHに対して40～50%程度のLDLコレステロール低下効果
- 消化器症状や肝機能障害などの副作用
- 日本では未承認（米国や欧州ではホモ接合体FHに対して承認）
遺伝子治療
家族性高コレステロール血症、特にホモ接合体FHに対する根本的な治療法として、遺伝子治療の研究も進められています。LDL受容体遺伝子を肝細胞に導入することで、LDL受容体の機能を回復させることを目指しています。
現在、複数の臨床試験が進行中であり、初期の結果では一部の患者でLDLコレステロール値の有意な低下が報告されています。しかし、効果の持続性や安全性に関してはさらなる研究が必要です。
将来展望
家族性高コレステロール血症の治療は、従来のスタチンを中心とした治療から、複数の作用機序を持つ薬剤を組み合わせた多角的アプローチへと進化しています。また、遺伝子診断技術の進歩により、より早期からの介入や個別化医療が可能になりつつあります。
今後は、新規治療薬の開発だけでなく、家族性高コレステロール血症の早期発見・早期治療を促進するスクリーニングプログラムの普及や、患者教育・支援システムの充実も重要な課題となっています。
家族性高コレステロール血症は適切な治療により動脈硬化性疾患の発症リスクを大幅に低減できる疾患です。医療従事者は最新の治療ガイドラインや新規治療薬に関する情報を常にアップデートし、患者一人ひとりに最適な治療を提供することが求められています。