Tリンパ球と細胞性免疫
Tリンパ球の起源と分化プロセス
Tリンパ球（T細胞）は、骨髄で生まれた造血幹細胞に由来するリンパ系前駆細胞から発生します。これらの未熟な細胞は血流に乗って胸腺に移動し、そこでT細胞受容体（TCR）の再編成を経て成熟します。胸腺（Thymus）の「T」をとってT細胞と名づけられたことからも、この臓器がT細胞の発達において重要な役割を果たしていることがわかります。
胸腺内では、T細胞は厳格な選択プロセスを経ます。まず、自己のMHC（主要組織適合複合体）分子を認識できるT細胞だけが生き残る「正の選択」が行われます。次に、自己抗原に強く反応するT細胞は「負の選択」によって除去されます。このプロセスにより、自己と非自己を区別できる機能的なT細胞のみが末梢へと送り出されます。
成熟したT細胞は胸腺を出て血流やリンパ組織に移行し、そこで外来抗原との出会いを待ちます。T細胞は細胞表面に発現するT細胞抗原受容体（TCR）を介して、マクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞から抗原情報を受け取り、活性化されます。
Tリンパ球の種類と機能的特徴
Tリンパ球は多様な種類に分類され、それぞれが免疫システムにおいて特有の役割を担っています。主な種類とその機能は以下の通りです：
- キラーT細胞（細胞傷害性T細胞、CD8陽性T細胞）：
- ウイルス感染細胞やがん細胞を直接認識して殺傷します
- パーフォリンやグランザイムなどの細胞傷害物質を放出してアポトーシスを誘導します
- MHCクラスI分子に提示された抗原ペプチドを認識します
- ヘルパーT細胞（CD4陽性T細胞）：
- 免疫応答の司令塔として機能します
- サイトカインを分泌して他の免疫細胞の活性化を調節します
- さらに以下のサブタイプに分類されます：
- Th1細胞：細胞性免疫を促進（IFN-γなどを産生）
- Th2細胞：液性免疫を促進（IL-4, IL-5などを産生）
- Th17細胞：感染防御や自己免疫疾患に関与（IL-17を産生）
- 濾胞ヘルパーT細胞（Tfh）：B細胞の抗体産生を支援
- 制御性T細胞（Treg）：
- 過剰な免疫応答を抑制する役割を担います
- 自己免疫疾患の予防に重要です
- IL-10やTGF-βなどの抑制性サイトカインを産生します
- メモリーT細胞：
- 抗原刺激後に長期間生存し、免疫記憶を担います
- 再感染時に素早く強力な免疫応答を引き起こします
- γδT細胞：
- 通常のT細胞（αβT細胞）とは異なるTCRを持ちます
- 主に粘膜組織に存在し、初期防御に関与します
- NKT細胞：
- NK細胞とT細胞の両方の特徴を持ちます
- 脂質抗原を認識する特殊なTCRを持ちます
- 炎症性サイトカイン刺激に応答して活性化されます
近年の研究では、ThA細胞という新たな加齢関連T細胞が発見され、自己免疫疾患の制御に関わることが報告されています。これらの細胞はCXCL13タンパクを産生し、B細胞の抗体産生を誘導する作用があることが明らかになっています。
Tリンパ球による細胞性免疫のメカニズム
細胞性免疫は、抗体を介した液性免疫とは異なり、T細胞が直接または間接的に病原体や異常細胞を排除する免疫応答です。このプロセスは複数のステップから成り立っています：
1. 抗原認識と活性化
T細胞は、抗原提示細胞（APC）の表面に提示された抗原ペプチド-MHC複合体をTCRで認識します。キラーT細胞はMHCクラスI分子に、ヘルパーT細胞はMHCクラスII分子に結合した抗原を認識します。この認識だけでは完全な活性化は起こらず、CD28などの共刺激分子による第二のシグナルが必要です。
2. シグナル伝達カスケード
TCRが抗原を認識すると、以下のような一連のシグナル伝達が起こります：
- LckによるTCR/CD3複合体のITAM（Immunoreceptor tyrosine-based activation motif）のリン酸化
- Zap-70のリクルートとSLP-76のリン酸化
- 下流アダプタータンパク質（Vav、NCK、GADSなど）の会合
- PKCqやMAPK/Erkなどの経路を介したシグナル伝達
- PI3K/AKTなどの並行経路との連携
3. エフェクター機能の発揮
活性化したT細胞は、様々なエフェクター機能を発揮します：
- キラーT細胞：パーフォリンやグランザイムの放出による標的細胞の殺傷
- ヘルパーT細胞：サイトカイン（IL-2、IFN-γなど）の産生による他の免疫細胞の活性化
- 細胞増殖：活性化したT細胞のクローン増殖による効果的な免疫応答
4. 免疫記憶の形成
一部の活性化T細胞はメモリーT細胞へと分化し、長期間生存して免疫記憶を形成します。これにより、同じ病原体に再度感染した際に、より迅速で強力な免疫応答が可能になります。
細胞性免疫の重要な特徴は、細胞内に潜む病原体（ウイルスや一部の細菌）や、がん細胞などの異常細胞を効果的に排除できることです。これは抗体が到達できない細胞内環境においても機能する防御機構として極めて重要です。
Tリンパ球と細胞性免疫の臨床的意義
Tリンパ球と細胞性免疫は、様々な疾患の病態や治療において重要な役割を果たしています。その臨床的意義は多岐にわたります：
感染症との闘い
細胞性免疫は特にウイルス感染症に対する防御に不可欠です。HIV感染症ではCD4陽性T細胞が減少することで細胞性免疫が著しく低下し、日和見感染症を発症します。また、結核菌などの細胞内寄生菌に対する防御においても、Th1細胞を中心とした細胞性免疫が重要な役割を果たしています。
がん免疫監視
T細胞、特にキラーT細胞は、がん細胞を認識して排除する「がん免疫監視」において中心的な役割を担っています。がん細胞は様々な機序でこの監視から逃れようとしますが、近年開発された免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体など）は、T細胞の抑制を解除することでがん細胞への攻撃を強化します。
自己免疫疾患
T細胞の自己抗原認識機構の異常や制御性T細胞の機能不全は、自己免疫疾患の発症に関与します。関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病などの多くの自己免疫疾患では、自己反応性T細胞が組織障害を引き起こします。これらの疾患の治療には、T細胞の活性化を抑制する免疫抑制薬が用いられます。
移植免疫
臓器移植や造血幹細胞移植において、T細胞は移植片拒絶反応や移植片対宿主病（GVHD）の主要な原因となります。これらの合併症を予防・治療するために、様々な免疫抑制療法が開発されています。
免疫不全症
先天性または後天性のT細胞機能不全は、重篤な免疫不全症を引き起こします。重症複合免疫不全症（SCID）や胸腺形成不全（DiGeorge症候群）などでは、T細胞の発生・機能に障害があり、繰り返す感染症を特徴とします。
加齢による免疫変化
加齢に伴い、T細胞の多様性や機能が低下することが知られています。これは「免疫老化」と呼ばれ、高齢者における感染症やがんのリスク増加、ワクチン応答の低下などに関連しています。近年発見された加齢関連T細胞（ThA細胞）は、高齢者における免疫応答の変化に関与している可能性があります。
日本臨床免疫学会誌に掲載された「T細胞と自己免疫疾患」の総説
Tリンパ球を標的とした最新の免疫療法
近年、Tリンパ球の機能を操作・増強する革新的な免疫療法が開発され、がんや自己免疫疾患などの治療に応用されています。これらの治療法は、従来の治療法では効果が限られていた疾患に対する新たな選択肢として注目されています。
CAR-T細胞療法
キメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、患者自身のT細胞を採取し、がん細胞表面の特定抗原を認識する人工受容体（CAR）を導入して体内に戻す治療法です。CAR-T細胞は、MHC分子に依存せずに直接がん細胞を認識・攻撃できるため、従来の免疫療法よりも強力な抗腫瘍効果を発揮します。
現在、B細胞性白血病・リンパ腫に対するCD19を標的としたCAR-T細胞療法（チサゲンレクルユーセル、アキシカブタゲンシロルユーセルなど）が承認されており、高い完全寛解率を示しています。しかし、サイトカイン放出症候群や神経毒性などの重篤な副作用が課題となっています。
免疫チェックポイント阻害薬
T細胞の活性化を抑制する分子（PD-1/PD-L1、CTLA-4など）を標的とする抗体薬です。これらの阻害薬は「ブレーキ」を解除することでT細胞の抗腫瘍活性を増強します。ニボルマブ（抗PD-1抗体）やイピリムマブ（抗CTLA-4抗体）などが、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がんなど多くのがん種で有効性が示されています。
バイスペシフィック抗体
T細胞とがん細胞の両方に結合するよう設計された抗体で、T細胞をがん細胞に誘導して攻撃を促します。ブリナツモマブ（CD19×CD3バイスペシフィック抗体）は急性リンパ性白血病の治療薬として承認されています。
T細胞受容体（TCR）遺伝子導入T細胞療法
特定のがん抗原を認識するTCRの遺伝子をT細胞に導入する治療法です。CAR-T細胞療法とは異なり、MHC分子に提示された細胞内抗原も認識できるため、より広範ながん種に適用できる可能性があります。
制御性T細胞（Treg）を標的とした治療
自己免疫疾患では、Tregの機能を増強することで過剰な免疫応答を抑制する治療法が研究されています。一方、がん治療では腫瘍内のTregを減少させることで抗腫瘍免疫応答を増強する戦略が検討されています。
T細胞エピトープペプチドワクチン
がん細胞や病原体に特異的なT細胞エピトープペプチドを用いたワクチンにより、特異的な細胞性免疫応答を誘導する治療法です。個別化がんワクチンとして、患者固有の腫瘍変異に基づくネオアンチゲンペプチドワクチンの開発も進んでいます。
これらの免疫療法は単独でも効果を示しますが、従来の化学療法や放射線療法、あるいは異なる免疫療法との併用によって、さらなる治療効果の向上が期待されています。また、副作用の軽減や効果予測バイオマーカーの開発も重要な研究課題となっています。