トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー治療薬の一覧と最新治療

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー治療薬の一覧

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー治療の基本
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病態メカニズム

TTR遺伝子の変異により異常なアミロイドタンパクが沈着し、進行性の神経障害を引き起こす難治性疾患

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治療アプローチ

アミロイド形成を防ぐ治療と症状を緩和する対症療法の2つのアプローチが基本

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早期治療の重要性

神経障害は進行すると回復が困難なため、早期診断・早期治療が予後改善に重要

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（以下、TTR-FAP）は、トランスサイレチン（TTR）遺伝子の変異が原因で生じる進行性の難治性疾患です。この疾患では、TTRタンパク質が異常なアミロイドとなって全身の組織に沈着し、特に末梢神経や自律神経、心臓などに障害を引き起こします。世界的には約5万人の患者がいると推定され、診断から生存期間の中央値は4.7年、心筋症を合併した場合はさらに短い3.4年とされています。

近年、TTR-FAPに対する治療法は大きく進展しており、複数の治療選択肢が利用可能になっています。本稿では、現在利用可能なTTR-FAP治療薬について詳しく解説します。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの肝移植治療

肝移植は、TTR-FAPに対する伝統的な治療法の一つです。TTRタンパク質は主に肝臓で産生されるため、変異TTRを作り出す肝臓を健康な肝臓（変異のないTTRを産生する肝臓）に置き換えることで、変異TTRの産生を抑制する治療法です。

肝移植の利点は、変異TTRの産生源を根本的に取り除くことができる点にあります。特に、発症早期の患者さんでは良好な治療効果が期待できます。しかし、肝移植には以下のような課題も存在します。

  1. 手術侵襲が大きく、ドナー不足の問題がある
  2. 移植後も免疫抑制剤の継続投与が必要
  3. 変異のないTTRもアミロイドとして沈着することがあり、特に心臓や眼などの症状が進行する場合がある
  4. 神経障害が進行した患者では効果が限定的

肝移植は、特に若年で神経症状が軽度の患者さんに適した治療法と考えられていますが、近年は薬物療法の進歩により、肝移植の適応は慎重に検討されるようになっています。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーのTTR四量体安定化剤

TTR四量体安定化剤は、TTRタンパク質の4つのサブユニット（四量体）が解離するのを防ぎ、アミロイド形成を抑制する薬剤です。日本では2013年から「タファミジスメグルミン」（製品名：ビンダケル）が使用可能となっています。

【タファミジスメグルミン（ビンダケル）の特徴】

  • 剤形：カプセル剤（20mg）
  • 用法・用量：TTR-FAPに対しては1回20mgを1日1回経口投与
  • 薬価：9,716.50円（2025年4月現在）
  • 作用機序：TTRの四量体構造を安定化させ、アミロイド前駆体の形成を抑制

タファミジスの臨床試験では、TTR安定化率が高く、神経障害の進行抑制効果が示されています。特に早期のTTR-FAP患者では、神経障害の進行を遅らせる効果が期待できます。

タファミジスの利点は、経口投与が可能で比較的安全性が高いことです。一方、すでに進行した神経障害を回復させる効果は限定的であるため、早期からの投与が重要です。また、TTR型心アミロイドーシスに対しては80mgの高用量投与が承認されています。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーのsiRNA製剤の特徴と効果

近年、RNA干渉（RNAi）技術を応用したsiRNA製剤が、TTR-FAPの新たな治療選択肢として登場しています。これらの薬剤は、TTRタンパク質の産生そのものを抑制することで、アミロイド形成を防ぐ画期的な治療法です。

現在、日本では以下の2種類のsiRNA製剤が承認されています。

  1. パチシラン（製品名：オンパットロ）
    • 2019年に日本で承認
    • 投与方法：0.3mg/kgを3週間に1回、静脈内投与
    • 作用機序：肝臓でのTTR mRNAを分解し、TTRタンパク質の産生を抑制
    • 特徴：TTR産生を約80%抑制する効果があり、神経障害の改善も報告されている
  2. ブトリシラン（製品名：アムヴトラ）
    • 2022年に日本で承認
    • 投与方法：25mgを3ヶ月に1回、皮下投与
    • 作用機序：パチシランと同様にTTR mRNAを分解
    • 特徴：投与間隔が長く、皮下投与が可能なため患者負担が軽減

HELIOS-A試験では、ブトリシランは9ヶ月および18ヶ月の時点で主要評価項目およびすべての副次評価項目を達成し、ニューロパチーの回復と良好な安全性プロファイルを示しました。また、パチシランの長期継続投与試験では、24ヶ月間の継続投与によりポリニューロパチーの症状およびQOLの改善が維持されることが報告されています。

siRNA製剤の大きな特徴は、単に疾患の進行を遅らせるだけでなく、一部の患者では神経障害の改善効果も期待できる点です。ただし、長期的な安全性や効果については、さらなるデータの蓄積が必要です。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーの対症療法と症状管理

TTR-FAPの治療においては、アミロイド形成を抑制する根本的治療と並行して、様々な症状に対する対症療法も重要です。対症療法は患者のQOL向上に大きく貢献します。

【主な症状と対症療法】

  1. 末梢神経障害（しびれ・痛み）
  2. 自律神経障害
    • 起立性低血圧：弾性ストッキング、ミドドリン等の昇圧薬
    • 消化器症状。
      • 下痢：ロペラミドなどの止痢薬
      • 便秘：便秘薬、食事指導
    • 排尿障害：間欠的導尿、抗コリン薬
  3. 心症状
  4. 眼症状

対症療法は個々の患者の症状に合わせて調整する必要があります。また、栄養状態の維持や適切なリハビリテーションも重要な支持療法となります。

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー治療薬の選択基準と将来展望

TTR-FAPの治療薬選択においては、患者の病期、変異型、症状の種類や重症度、合併症の有無などを総合的に考慮する必要があります。現在の治療選択の考え方について解説します。

【治療選択の基本的な考え方】

  1. 早期診断・早期治療の重要性
    • 神経障害が進行する前の早期治療開始が予後改善に重要
    • 家族歴のある方は、症状出現前からの定期的な検査が推奨される
  2. 病期による治療選択
    • 初期（歩行可能）：TTR安定化剤またはsiRNA製剤が第一選択
    • 中期（歩行補助が必要）：siRNA製剤が有効な可能性
    • 進行期：主に対症療法が中心となる
  3. 変異型による違い
    • Val30Met変異：比較的治療反応性が良好
    • 非Val30Met変異：個別の変異型による治療反応性の違いを考慮
  4. 併存症状による選択
    • 心アミロイドーシス合併：タファミジス高用量またはsiRNA製剤
    • 腎機能障害：投与量調整や投与方法の検討

【将来展望】

TTR-FAPの治療は急速に進化しており、以下のような展望があります。

  1. 新規治療法の開発
    • アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）療法
    • アミロイド分解を促進する薬剤
    • 遺伝子治療
  2. 治療効果予測バイオマーカーの開発
  3. 早期診断技術の向上
    • 無症候期からの治療介入を可能にする診断技術
  4. 複合的治療アプローチ
    • 異なる作用機序を持つ薬剤の併用療法
    • 根本治療と再生医療の組み合わせ

TTR-FAPの治療は、単一の治療法ではなく、患者の状態に応じた複数の治療法を組み合わせた総合的なアプローチが重要です。特に早期診断・早期治療の重要性が強調されており、家族歴のある方は積極的な遺伝カウンセリングと検査が推奨されます。

また、治療の進歩により予後は改善していますが、現在の治療法でも完全な治癒は難しく、長期的な経過観察と治療の調整が必要です。医療従事者は最新の治療ガイドラインを把握し、患者個々の状態に応じた最適な治療選択を行うことが求められます。

TTR-FAPの治療は、神経内科医、循環器内科医、眼科医、泌尿器科医など多職種による包括的なアプローチが理想的です。また、患者や家族への十分な情報提供と心理的サポートも治療成功の重要な要素となります。

今後も新たな治療法の開発が進み、TTR-FAPの予後がさらに改善することが期待されています。医療従事者は最新の知見を常にアップデートし、患者に最適な治療を提供することが重要です。