リリカ作用機序とプレガバリン
リリカ作用機序のα2δサブユニットとカルシウムチャネル
リリカ（一般名：プレガバリン）の作用機序の中心は「電位依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットへの結合」です。PMDA公開資料や医療用医薬品情報では、プレガバリンが中枢神経系でα2δサブユニットとの結合を介して、カルシウムチャネルの細胞表面での発現量やカルシウム流入を抑えることが示唆されています。
ここで重要なのは、「カルシウムチャネルを“完全に遮断する”」というより、過剰興奮時のシナプス前終末でのCa流入を減らし、結果として伝達物質放出を抑える方向に働く点です。実務的には、患者が「神経がビリビリする」「触れただけで痛い」など、神経障害性疼痛らしい訴えをするときに、この“過剰な興奮性入力を下げる”という説明がしっくりきます。ケアネット等の薬剤情報でも、α2δ結合を介してCa流入を抑制し、グルタミン酸などの遊離抑制につながると整理されています。
またα2δは「補助的サブユニット」と表現されますが、疼痛領域ではこの補助サブユニットが“神経の興奮性を上げる状況”に深く関与します。製薬企業の解説論文でも、α2δがチャネル機能調節や細胞表面への発現調節に関係し得ることが述べられ、単なる付属品ではないことが分かります。
リリカ作用機序で抑制されるグルタミン酸と神経伝達物質
プレガバリンがα2δサブユニットに結合してCa流入を低下させると、シナプス小胞からの神経伝達物質の遊離が抑制されます。添付文書系資料では「グルタミン酸等の興奮性神経伝達物質の放出（遊離）抑制」が明確に書かれており、患者説明でも“興奮を伝える物質が出すぎるのを抑える”と伝えやすいポイントです。
さらに、海外の総説では、プレガバリンが抑制し得る伝達物質としてグルタミン酸、ノルアドレナリン、サブスタンスPなどが挙げられています（※実臨床では“痛みの増幅に関与する物質”というまとめ方が安全です）。Frontiersのレビューでも、グルタミン酸・ノルアドレナリン・サブスタンスPの放出低下が一般的機序として整理されています。
意外に誤解されやすい点として、「プレガバリンはGABA受容体作動薬ではない」ことがあります。インタビューフォーム系資料には、GABAの代謝や取り込みへの急性的作用はない、といった趣旨が記載されており、“ガバペンチノイド＝GABAに直接作用”という短絡を避けるのが医療者コミュニケーションとして重要です。
リリカ作用機序と神経障害性疼痛の電撃痛とアロディニア
神経障害性疼痛は、侵害受容性疼痛とは異なり、電撃痛、灼熱痛、異痛症（アロディニア）など“神経の過敏・過剰興奮”を示唆する症状が目立つのが特徴です。こうした状態では、脊髄後角などで興奮性入力が過剰になり、中枢感作（central sensitization）により痛みが増幅される、と説明されることが多いです。神経障害性疼痛の特徴（電撃痛・アロディニア）については、麻酔・疼痛領域の解説でも整理されています。
この文脈で、リリカ作用機序（Ca流入↓→伝達物質遊離↓）は「過剰興奮を鎮める」方向に働くため、電撃痛やアロディニアのような“神経が暴走している感じ”の症状と理屈がつながります。海外の医療情報でも、ガバペンチン・プレガバリンがα2δに結合して高電位依存性Caチャネルを抑え、興奮性伝達物質放出を抑制する、という説明でアロディニアとの関連が述べられています。
臨床では「効き始め」も含めて個人差が大きく、痛みの要素（神経障害性＋侵害受容性＋心理社会的要因）が混在していることも多いです。そのため、“リリカが効かない＝作用機序が間違い”ではなく、そもそもの疼痛機序の比率、用量、併用薬、腎機能、継続性などを再評価するのが現実的です。中枢性神経障害性疼痛の解説でも、プレガバリンが第一選択として挙げられつつ、病態に応じて薬剤を使い分ける流れが示されています。
リリカ作用機序と副作用（めまい・傾眠）と転倒
リリカ作用機序が「中枢神経系の興奮性伝達を下げる」方向に働く以上、臨床で問題になりやすいのが中枢神経系副作用です。PMDAの適正使用情報では、高齢者で「めまい、傾眠、意識消失」などの報告があり、転倒や骨折につながった例があること、さらに使用成績調査で副作用（浮動性めまい、傾眠）が主であったことが示されています。
実務では、開始直後～増量直後にふらつきが出やすい患者が一定数いるため、服薬指導では「夜間のトイレ」「階段」「入浴」など具体的に転倒場面を想起させると事故予防につながります。さらに、オピオイド系鎮痛薬など中枢神経抑制剤との併用で呼吸不全・昏睡が報告された、という併用注意の記載もあり、鎮静が強く出る組み合わせには慎重さが求められます。
副作用対策としてよく効くのは「開始用量を低く、増量間隔を長めに、生活リスク（転倒）を先に潰す」です。加えて、高齢者では腎機能が低下していることが多く、同じ用量でも血中濃度が上がりやすい点が、めまい・傾眠を増やす“構造的理由”になります（次のH3で詳述）。日本病院薬剤師会の報告でも、高齢者の転倒・骨折原因薬剤になり得る点に触れられています。
リリカ作用機序から考える腎機能と用量調節（独自視点）
検索上位では「α2δに結合して痛みを抑える」で止まりがちですが、現場で差が出るのは“作用機序を腎機能設計に落とす”視点です。プレガバリンは主として未変化体が尿中に排泄されるため、腎機能が低下している患者では血漿中濃度が高くなり副作用が出やすく、クレアチニンクリアランス（CLcr）を参考に投与量・投与間隔を調節するよう各種資料で繰り返し示されています。
この“腎排泄主体”は、薬理の理解だけでなく、チーム医療のタスク設計にも直結します。たとえば薬剤師が介入するなら、処方監査でeGFR/CLcrを毎回確認し、開始用量が高すぎないか、増量が速すぎないか、眠気・ふらつきの聴取が抜けていないか、をチェック項目として固定化できます。CKDステージ別に有害事象発現状況を調べた国内報告でも、腎機能低下症例では有害事象が多くなり得るため、腎機能に応じて低用量から開始し忍容性を見て増量する、といった運用の重要性が述べられています。
もう1つ意外に重要なのが「急な中止」です。添付文書系の注意や事例紹介では、急激な投与中止で不眠、悪心、頭痛、下痢、不安、多汗などの離脱症状が出ることがあり、少なくとも1週間以上かけて漸減する旨が示されています。
臨床の“落とし穴”としては、めまいが出た患者が自己判断で中止→離脱症状で体調がさらに崩れ、薬そのものへの不信が増幅する流れです。作用機序の説明とセットで「やめ方（漸減）」まで先に伝えると、患者の自己中断を減らせます。日本病院薬剤師会の報告でも中止時の漸減の必要性に触れられており、現場指導の根拠に使えます。
参考：作用機序の一次情報（添付文書の「18.1 作用機序」相当）
参考：高齢者の転倒リスク（安全対策の根拠）
参考：腎機能と用量調節（CLcrで調節する根拠）