レンバチニブの効果と副作用
レンバチニブ（商品名：レンビマ）は、複数の受容体チロシンキナーゼを標的とする経口分子標的薬です。2015年に放射性ヨウ素治療抵抗性の分化型甲状腺癌に対して最初に承認され、その後、肝細胞癌や腎細胞癌などの適応が追加されました。
本剤は、腫瘍血管新生や腫瘍増殖に関わる複数の経路を同時に阻害することで強力な抗腫瘍効果を発揮します。しかし、その多彩な作用機序ゆえに、様々な副作用が出現することも特徴です。適切な副作用管理が治療継続の鍵となるため、医療従事者はその特性を十分に理解しておく必要があります。
レンバチニブの作用機序と抗腫瘍効果のメカニズム
レンバチニブは、腫瘍血管新生、腫瘍増殖などに関与する複数の受容体チロシンキナーゼを阻害する多標的阻害薬です。具体的には以下の受容体を阻害します。
- VEGFR1-3（血管内皮増殖因子受容体）
- FGFR1-4（線維芽細胞増殖因子受容体）
- PDGFRα（血小板由来増殖因子受容体α）
- KIT（幹細胞因子受容体）
- RET（Rearranged During Transfectionがん原遺伝子）
これらの受容体を阻害することで、レンバチニブは以下の効果を発揮します。
- 血管新生阻害作用：腫瘍への血液供給を減少させる
- 腫瘍細胞増殖抑制：がん細胞の増殖シグナルを遮断する
- 免疫微小環境の改善：腫瘍関連マクロファージ（TAM）を減少させ、活性化細胞傷害性T細胞を増加させる
特に肝細胞癌においては、FGFR シグナルが恒常的に活性化している腫瘍に対して、FGFR シグナルに基づく細胞増殖を阻害するとともに、VEGF及びFGFによる血管新生を阻害することで抗腫瘍効果を発揮します。
国際共同第Ⅲ相試験（304試験/REFLECT試験）では、レンバチニブは切除不能な肝細胞癌患者に対して、従来の標準治療であるソラフェニブと比較して全生存期間で非劣性を示し（レンバチニブ群：13.6ヵ月、ソラフェニブ群：12.3ヵ月）、より優れた抗腫瘍効果を示しました。
レンバチニブの主な副作用と発現頻度の特徴
レンバチニブの副作用プロファイルは多彩で、適応がん種によって若干の違いがあります。主な副作用とその発現頻度は以下の通りです。
甲状腺癌での主な副作用（SELECT試験より）
- 高血圧：67.8%（Grade 3以上：41.8%）
- 下痢：59.4%（Grade 3以上：8.0%）
- 疲労：59.0%（Grade 3以上：9.2%）
- 食欲低下：50.2%（Grade 3以上：5.4%）
- 体重減少：46.4%（Grade 3以上：9.6%）
- 悪心：41%（Grade 3以上：2.3%）
- 手掌・足底発赤知覚不全症候群：31.8%（Grade 3以上：3.4%）
- 蛋白尿：31.0%（Grade 3以上：10%）
肝細胞癌での主な副作用（国際共同第Ⅲ相試験より）
- 高血圧：39.7%
- 下痢：30.0%
- 手掌・足底発赤知覚不全症候群：26.5%
- 食欲減退：25.6%
- 蛋白尿：23.9%
- 疲労：23.3%
- 発声障害：21.8%
注目すべき点として、日本人患者では高血圧（86.7%、Grade 3以上80%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（70.0%、Grade 3以上3.3%）、蛋白尿（66.7%、Grade 3以上23.3%）の発現頻度が海外の症例より高い傾向にあります。これは人種差による薬物動態や感受性の違いを反映している可能性があります。
また、重大な副作用として以下が報告されています。
- 高血圧
- 出血
- 動脈血栓塞栓症
- 静脈血栓塞栓症
- 肝障害
- 急性胆囊炎
- 腎障害
- 消化管穿孔
- 瘻孔形成
- 気胸
- 可逆性後白質脳症症候群
- 心障害
- 手足症候群
- 感染症
- 骨髄抑制
- 低カルシウム血症
- 創傷治癒遅延
- 間質性肺疾患
レンバチニブの高頻度副作用の対策と管理方法
レンバチニブの治療を成功させるためには、副作用の適切な管理が不可欠です。以下に主な副作用とその対策を解説します。
1. 高血圧
高血圧はレンバチニブの最も頻度の高い副作用の一つです。
- モニタリング：治療開始前および治療中は定期的に血圧測定を行う。自宅での血圧測定も推奨。
- 対策。
- 収縮期血圧≧140mmHgまたは拡張期血圧≧90mmHgの場合は降圧薬の投与を検討
- カルシウム拮抗薬（アムロジピンなど）、ARB、ACE阻害薬などが選択肢
- 重度の高血圧（Grade 3以上）の場合はレンバチニブの休薬・減量を検討
2. 下痢・消化器症状
- 対策。
- 軽度～中等度の下痢：ロペラミドなどの止痢薬の投与
- 水分・電解質補充の励行
- 重度の下痢（Grade 3以上）の場合はレンバチニブの休薬・減量を検討
- 食事指導：少量頻回食、刺激物の摂取制限
3. 手掌・足底発赤知覚不全症候群（HFSR）
- 予防。
- 治療開始前から保湿剤の使用
- 圧迫や摩擦を避ける（適切な靴の選択など）
- 角質除去（角質軟化剤の使用）
- 対策。
- Grade 1：保湿剤、ステロイド外用薬
- Grade 2：上記に加え、痛みに対する対症療法
- Grade 3：レンバチニブの休薬・減量を検討
4. 蛋白尿
- モニタリング：治療開始前および治療中は定期的に尿検査を実施
- 対策。
- 2+以上の蛋白尿：24時間蓄尿検査を実施
- 2g/24時間以上の蛋白尿：レンバチニブの休薬を検討
- 腎機能のモニタリング
5. 甲状腺機能低下症
特にペムブロリズマブとの併用療法では高頻度（54.7%）に発現します。
- モニタリング：治療開始前および治療中は定期的に甲状腺機能検査を実施
- 対策：甲状腺ホルモン補充療法（レボチロキシン）の投与
レンバチニブの重篤な副作用と緊急対応が必要な症状
レンバチニブ治療中には、稀ではあるものの生命を脅かす可能性のある重篤な副作用が発現することがあります。医療従事者はこれらの症状を早期に認識し、適切に対応することが重要です。
1. 動脈・静脈血栓塞栓症
- 症状。
- 対応。
2. 消化管穿孔・瘻孔形成
- リスク因子：消化管腫瘍、腹部放射線治療歴、消化管憩室、活動性炎症性腸疾患など
- 症状：突然の腹痛、腹部硬直、発熱など
- 対応。
- 疑わしい症状が出現した場合は直ちに医療機関を受診するよう指導
- 診断確定後はレンバチニブの投与中止
- 外科的処置の検討
3. 急性胆囊炎
レンバチニブの市販後調査により、急性胆囊炎が重大な副作用として添付文書に追加されました。特に甲状腺癌患者に対する高用量投与時（14mg以上）に発症リスクが高まるとされています。
- 症状：右上腹部痛、発熱、悪心・嘔吐など
- モニタリング：定期的な肝胆道系酵素のチェック
- 対応。
- 症状出現時は画像検査（CT、超音波）による評価
- 診断確定後はレンバチニブの休薬・減量を検討
- 重症例では外科的処置の検討
4. 腫瘍出血・頸動脈露出
特に頸部腫瘍を有する甲状腺癌患者では、腫瘍縮小・壊死に伴う頸動脈露出、頸動脈からの出血、瘻孔形成による出血のリスクがあります。
- リスク評価：治療開始前に画像検査で頸動脈・静脈等への腫瘍浸潤の有無を確認
- モニタリング：治療中は頸部の観察を定期的に実施
- 対応：出血徴候が認められた場合は直ちに医療機関を受診するよう指導
5. 心障害
- 症状：息切れ、下腿浮腫、胸痛など
- モニタリング：治療開始前および投与期間中は定期的に心電図、心エコー検査、胸部レントゲン撮影を実施
- 対応：症状出現時は循環器専門医へのコンサルテーションを検討
レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法の効果と副作用
近年、レンバチニブと免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブ（キイトルーダ）の併用療法が注目されています。この併用療法は、子宮体がんや腎細胞がんで有効性が示されており、現在は切除不能皮膚血管肉腫に対する第II相医師主導治験（NCCH2213試験）も進行中です。
併用療法の理論的根拠
レンバチニブは腫瘍組織内の腫瘍関連マクロファージ（TAM）を減少させ、腫瘍所属リンパ節内の活性化細胞傷害性T細胞を増加させることで、免疫促進的な腫瘍内微小環境へ変化させます。この作用は、T細胞の活性化を促進するペムブロリズマブの効果を相乗的に高める可能性があります。
子宮体がんでの併用療法の効果（309試験/KEYNOTE-775試験）
この試験では、レンバチニブとペムブロリズマブの併用療法が、子宮体がんに対して有効性を示しました。
併用療法の副作用プロファイル
309試験/KEYNOTE-775試験において、安全性解析対象例406例中395例（97.3%）に副作用が認められました。主な副作用は。
- 高血圧：61.3%
- 甲状腺機能低下症：54.7%
- 下痢：42.1%
- 悪心：38.9%
- 食欲減退：37.2%
- 疲労：27.8%
- 蛋白尿：25.9%
- 嘔吐：24.1%
- 体重減少：22.4%
- 関節痛：21.4%
- 手掌・足底発赤知覚不全症候群：20.7%
この併用療法では、レンバチニブ単剤と比較して甲状腺機能低下症や関節痛などの免疫関連有害事象の頻度が高くなる傾向があります。これはペムブロリズマブの特徴的な副作用が加わるためと考えられます。
切除不能皮膚血管肉腫に対する併用療法（NCCH2213試験）
国立がん研究センター中央病院を中心に、切除不能皮膚血管肉腫に対するペムブロリズマブ＋レンバチニブ併用療法の第II相医師主導治験が2025年現在進行中です。この試験では、21日を1コースとしてペムブロリズマブを静脈内投与（21日間隔）、レンバチニブを毎日内服する方法で最大35コースまで治療を継続します。
皮膚血管肉腫は希少がんであり、標準治療の確立が遅れている領域です。この併用療法が有効性を示せば、新たな治療選択肢となる可能性があります。
レンバチニブの適正使用のための薬薬連携と患者モニタリング
レンバチニブの副作用を適切に管理し、治療効果を最大化するためには、医師、薬剤師、看護師による多職種連携が重要です。特に院内薬剤師と保険薬局薬剤師の連携（薬薬連携）は、外来治療が主体となる経口分子標的薬の安全な使用に不可欠です。
薬薬連携のポイント
- 情報共有ツールの活用
- 副作用チェックシートの共有
- お薬手帳への詳細な情報記載
- 電子お薬手帳の活用
- 副作用モニタリング項目の標準化
以下の項目を定期的にチェックし、記録・共有することが推奨されます。
- 高血圧（収縮期血圧140以上、拡張期血圧90以上）
- 下痢（回数/日）
- 手足症候群（日常生活への影響の有無）
- 皮疹・皮膚障害（範囲）
- 疲労/倦怠感（休息による軽快の有無）
- 食欲不振（体重減少、食事量減少）
- 肝性脳症疑い（言動の変化）
- 服薬状況（休薬、減量の有無）
- 患者教育の統一
- 副作用の初期症状と対処法
- 緊急時の連絡先
- 服薬アドヒアランス向上のための工夫
減量・休薬基準の理解
レンバチニブは副作用の程度に応じて減量・休薬が必要となることが多く、SELECT試験では82.4%の症例で減量を要しました。減量開始期間の平均は約3.0ヶ月でした。
医療従事者は以下の減量・休薬基準を理解しておく必要があります。
- 甲状腺癌：24mg → 20mg → 14mg → 10mg
- 肝細胞癌。
- 体重60kg以上：12mg → 8mg → 4mg
- 体重60kg未満：8mg → 4mg → 4mg（隔日）
患者向けセルフモニタリングツールの活用
患者自身による副作用モニタリングを促進するため、以下のようなツールが有用です。
- 血圧手帳：毎日の血圧値を記録
- 副作用日記：症状の出現時期、程度、対処法を記録
- 服薬カレンダー：内服状況を視覚化
これらのツールを活用することで、外来診療の限られた時間内でも効率的に副作用評価が可能となります。
まとめ
レンバチニブは複数のがん種に対して有効性が示されている重要な分子標的薬ですが、その多彩な副作用プロファイルから、適切な管理が治療成功の鍵となります。医療従事者は副作用の特徴と対策を十分に理解し、多職種連携によるきめ細かなモニタリングを行うことで、患者のQOL維持と治療継続率の向上に貢献することができます。特に日本人では高血圧や蛋白尿などの副作用発現頻度が高いことを念頭に置き、より慎重な管理が求められます。
また、ペムブロリズマブとの併用療法など新たな治療戦略の開発も進んでおり、今後もレンバチニブの適応拡大と治療成績の向上が期待されます。