抗CD30抗体の作用機序と臨床応用
投与患者の約半数で末梢神経障害が発現します
抗CD30抗体の基本的な作用機序とADC技術
抗CD30抗体医薬の代表的製剤であるブレンツキシマブベドチン（アドセトリス）は、抗体薬物複合体（ADC）という革新的な技術を用いた分子標的薬です。この薬剤は、キメラ型抗CD30モノクローナル抗体に、強力な微小管阻害薬であるモノメチルアウリスタチンE（MMAE）をプロテアーゼで切断可能なリンカーを介して結合させた構造を持っています。作用機序は非常に特異的で、まず抗体部分がCD30陽性腫瘍細胞の表面に発現しているCD30抗原に結合します。
結合後は抗体薬物複合体全体が細胞内に取り込まれ、リソソーム内のプロテアーゼによってリンカーが切断されることでMMAEが遊離します。遊離したMMAEは細胞分裂に必須の微小管に結合し、その重合を阻害することで細胞周期をG2/M期で停止させ、最終的にアポトーシス（細胞死）を誘導するという機序です。つまり正常細胞への影響を最小限に抑えながら、がん細胞だけに薬剤を送達できます。
CD30は腫瘍壊死因子レセプター（TNFR）ファミリーに属する105kDaの単糖鎖タンパク質で、正常組織では活性化リンパ球や一部の好酸球にのみ発現しています。健常組織にはほとんど発現しないため、腫瘍特異抗原として理想的なターゲットです。
KEGGの医薬品情報データベースには、ブレンツキシマブベドチンの詳細な薬理作用や薬物動態が記載されており、投与量設定の参考になります。
近年では次世代ADCとしてTUB-010という新規抗CD30抗体薬物複合体も開発されています。これはTub-Tag技術を用いて均一な薬物抗体比（2:1）を実現し、従来品と比較して非特異的毒性を低減しながら高い有効性を維持することが報告されています。
治療選択肢の拡大が期待されますね。
抗CD30抗体の適応疾患とCD30陽性率の実際
抗CD30抗体医薬は主にCD30陽性の造血器腫瘍に適応があります。特にホジキンリンパ腫と未分化大細胞リンパ腫（ALCL）では腫瘍細胞表面にCD30が高度に発現しており、ALCLでは定義上CD30陽性率が100％、ホジキンリンパ腫でもほぼすべての症例で強陽性を示します。日本では2014年に再発・難治性のCD30陽性ホジキンリンパ腫およびALCLに承認され、その後適応が拡大されてきました。
末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）におけるCD30陽性率は病型によって異なります。日本血液学会の造血器腫瘍診療ガイドラインによると、PTCL-NOSでは58％、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫（AITL）では63％の症例でCD30陽性が報告されています。ただし強陽性率は5～20％程度とされており、CD30発現の程度が治療効果に影響する可能性があります。
2019年に発表されたECHELON-2試験では、未治療のCD30陽性PTCLに対してブレンツキシマブベドチン併用CHP療法（BV-CHP）がCHOP療法と比較して無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の両方で有意に優れていることが示されました。この結果を受けて、CD30陽性の未治療PTCLに対する初回治療としてBV-CHP療法が標準治療となっています。
さらに2023年11月には、再発または難治性のCD30陽性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）への適応も追加されました。また小児患者に対しても、再発・難治性のCD30陽性ホジキンリンパ腫および全身性未分化大細胞リンパ腫に適応が拡大されており、幅広い年齢層での使用が可能です。
日本血液学会の造血器腫瘍診療ガイドラインでは、PTCLの病型別治療アルゴリズムとCD30陽性率について詳細な情報が提供されています。
投与方法は通常、3週間に1回1.8mg/kg（体重）を30分以上かけて点滴静注します。未治療のCD30陽性ホジキンリンパ腫では中止基準に該当しない限り最大16サイクルまで投与可能です。
投与継続の可否判断が重要ですね。
抗CD30抗体治療における末梢神経障害の発現頻度と管理
抗CD30抗体医薬による治療で最も注意すべき副作用が末梢神経障害です。ブレンツキシマブベドチンを投与された患者の約半数、具体的には50～60％の頻度で末梢神経障害が発現することが報告されています。この高い発現頻度は、薬剤の構成成分であるMMAEが微小管阻害薬であることに起因します。
末梢神経障害の症状としては、手足のしびれ、感覚異常、痛み、筋力低下などが典型的です。多くの場合、投与回数が増えるにつれて症状が出現または増悪する傾向があり、16サイクル以降に初めて出現するケースも報告されています。したがって治療初期だけでなく、長期投与中も継続的なモニタリングが必要です。
重症度の評価にはCTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）のGrade分類が用いられます。Grade2は日常生活に支障はないものの機能障害がある状態、Grade3は日常生活に支障がある状態、Grade4は生命を脅かすまたは麻痺をきたす状態を指します。添付文書では、Grade2の末梢神経障害が発現した場合にはベースラインまたはGrade1以下に回復するまで休薬し、回復後は1.2mg/kgに減量して投与を再開することが推奨されています。
Grade3の感覚性ニューロパチーでは1.2mg/kgに減量して投与継続が可能ですが、Grade3の運動性ニューロパチーやGrade4の末梢神経障害が発現した場合には投与を中止する必要があります。
つまりGrade3が投与継続の判断基準です。
患者への説明として、冷たい飲み物を避ける、手足を保温する、ビタミンB12の補給などの日常的な対策も有効な場合があります。症状が出現した際には、早期に医療スタッフに報告するよう患者指導を行うことで、重症化を防げる可能性があります。
医薬品医療機器総合機構（PMDA）の資料には、ブレンツキシマブベドチン治療に伴う末梢神経障害の詳細な臨床データと管理指針が記載されています。
末梢神経障害以外にも、骨髄抑制（好中球減少58.2％）、感染症、infusion reaction（薬剤投与による免疫反応）なども高頻度で認められます。これらの副作用に対しても適切なモニタリングと対処が求められますね。
抗CD30抗体の投与量調整と特殊患者への対応
抗CD30抗体医薬の適正使用には、患者の状態に応じた投与量調整が重要です。特に肝機能障害や腎機能障害を有する患者では、薬剤の代謝・排泄が遅延するため慎重な投与が必要となります。ブレンツキシマブベドチンの構成成分であるMMAEは主にCYP3A4で代謝されるため、肝機能の影響を受けやすい特徴があります。
外国臨床試験において、中等度および重度（Child-Pugh分類BおよびC）の肝機能障害を有する患者に本剤を投与後、真菌感染症により死亡に至った例が報告されています。そのため添付文書の警告欄には、中等度および重度の肝機能障害患者への投与は慎重に行い、患者の状態を十分に観察することが明記されています。軽度から重度の肝機能障害患者ではMMAEのAUCおよびCmaxが肝機能正常患者より高値を示すため、副作用の発現頻度が上昇する可能性があります。
重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値＜30mL/min）を有する患者でも、MMAEへの曝露量が増加し有害反応のリスクが高まることが報告されています。腎機能障害患者への投与時には減量を検討する必要があります。
好中球減少症に対する投与調整基準も明確に定められています。好中球数が1,000/μL未満となった場合にはベースラインまたは1,000/μL以上に回復するまで休薬し、回復後は同一用量で投与を再開します。Grade3以上の好中球減少症が発現した際には、G-CSF（顆粒球コロン刺激因子）製剤の使用も考慮されます。
小児患者に対しては、体表面積あたりの投与量（48mg/m²）が設定されており、成人とは異なる用量計算が必要です。2022年には未治療のCD30陽性ホジキンリンパ腫の小児患者に対する適応も承認され、小児領域でも重要な治療選択肢となっています。
高齢者への投与については、一般に生理機能が低下していることが多いため、患者の状態を観察しながら慎重に投与することが推奨されます。65歳以上の高齢PTCL患者では合併症や臓器機能低下を伴うケースが多く、個別化医療の視点が重要です。
薬物相互作用にも注意が必要で、CYP3A4阻害薬（ケトコナゾール、リトナビルなど）との併用によりMMAEの血中濃度が上昇し副作用が増強される可能性があります。逆にCYP3A4誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピンなど）との併用では薬効が減弱する恐れがあります。
併用薬の確認が欠かせませんね。
抗CD30抗体治療の費用対効果と医療経済的側面
抗CD30抗体医薬の薬価は非常に高額であり、医療経済的な側面からも理解が必要です。ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス点滴静注用50mg）の薬価は1バイアルあたり388,958円（2024年時点）と設定されており、体重60kgの患者に標準用量1.8mg/kgを投与する場合、1回の投与で約2バイアル必要となり、約78万円の薬剤費がかかる計算になります。
3週間ごとの投与を16サイクル継続した場合、薬剤費だけで1,200万円を超える高額な治療費となります。もちろん患者負担は高額療養費制度により上限が設けられていますが、医療保険財政への影響は無視できません。70歳未満で年収約370万～770万円の所得区分では、月額の自己負担上限は約8万円となり、多数回該当で4ヶ月目以降は約4万4千円に軽減されます。
2022年の中央社会保険医療協議会費用対効果評価専門組織の報告では、ブレンツキシマブベドチンの2次治療でのICER（増分費用効果比）が約280万円/QALY、3次治療以降で約558万円/QALYと算出されました。いずれも基準値の750万円/QALYを下回っており、費用対効果の観点からは許容範囲内とされています。
ECHELON-2試験の結果、BV-CHP療法はCHOP療法と比較してPFSを有意に延長し（中央値48.2ヶ月 vs 20.8ヶ月）、5年全生存率も70.1％ vs 61.0％と改善を示しました。この臨床的有用性を考慮すると、高額な薬剤費も正当化される側面があります。
治療方針の決定にあたっては、患者の予後予測因子（IPI、年齢、PS、LDH値など）や併存疾患、患者・家族の希望なども総合的に考慮する必要があります。CD30陽性率が低い症例や高齢で併存疾患が多い症例では、従来のCHOP療法を選択することも妥当な判断です。
厚生労働省の費用対効果評価に関する資料では、抗CD30抗体医薬の医療経済評価の詳細が公開されており、医療政策の観点からも参考になります。
臨床試験への参加機会があれば積極的に検討することで、患者にとっては最新治療へのアクセスが可能となり、医療全体としてはエビデンスの蓄積に貢献できます。医療経済的な持続可能性と患者アウトカムのバランスが課題ですね。