混合型オピオイド作動薬の基本特性
モルヒネに併用すると逆効果になるオピオイドがあります。
混合型オピオイド作動薬の定義と分類
混合型オピオイド作動薬とは、オピオイド受容体に対して作動作用と拮抗作用の両方を併せ持つ鎮痛薬のグループです。これらの薬剤は、μ（ミュー）、κ（カッパ）、δ（デルタ）といった複数のオピオイド受容体に対して異なる作用様式を示します。
代表的な薬剤として、ペンタゾシンとブプレノルフィンが挙げられます。ペンタゾシンはκオピオイド受容体に対しては作動薬として作用する一方で、μオピオイド受容体に対しては拮抗薬もしくは部分作動薬として作用するという特徴を持っています。ブプレノルフィンはμ受容体に対する部分作動薬であり、受容体への親和性が極めて高く、かつ高い脂溶性を有します。
つまり作動薬と拮抗薬の混合型です。
この独特な作用機序により、混合型オピオイド作動薬は通常の完全μ受容体作動薬とは異なる臨床的特性を示します。鎮痛効果を発揮しながらも、副作用プロファイルや依存性のリスクに違いがあるため、疼痛管理における選択肢の一つとして重要な位置づけにあります。
日本緩和医療学会のガイドラインでは、これらの薬剤の特性を理解した上での適切な使用が推奨されています。特に、既にモルヒネなどの完全作動薬を使用している患者への投与には注意が必要とされており、薬剤選択の際には患者の病態や使用中の薬剤を十分に考慮することが求められます。
日本緩和医療学会のがん疼痛薬物療法ガイドラインでは、混合型オピオイド作動薬の詳細な薬理学的知識と使用上の注意点が解説されています
混合型オピオイド作動薬のペンタゾシンの特徴
ペンタゾシン（商品名：ソセゴン®、ペンタジン®）は、混合型オピオイド作動薬の代表的な薬剤であり、臨床現場で広く使用されてきた歴史があります。この薬剤の最大の特徴は、κオピオイド受容体に対する作動作用とμオピオイド受容体に対する拮抗作用を併せ持つ点です。
κ受容体への作動により鎮痛効果が得られますが、μ受容体への拮抗作用により、鎮痛効果には天井効果（ceiling effect）が存在します。天井効果とは、ある一定量以上投与しても鎮痛効果が増強しない現象を指します。ペンタゾシンの場合、経口投与では1回120mg程度がほぼ有効限界とされており、これ以上増量しても追加の鎮痛効果は期待できません。
鎮痛に天井がある点が特徴です。
一方で、μ受容体と比較してκ受容体刺激は情動への影響が異なります。μ受容体刺激が多幸感をもたらすのに対し、κ受容体刺激は不快な精神症状（不安、悪夢、離人感など）を引き起こす可能性があります。これがペンタゾシンの特徴的な副作用として知られており、特に高用量投与時や感受性の高い患者では注意が必要です。
剤形としては、経口錠、注射剤（皮下・筋肉内投与）が利用可能です。経口投与の場合は3〜5時間ごと、注射の場合は3〜4時間ごとの投与が標準的です。投与間隔は比較的短く、持続的な疼痛管理が必要な場合には投与スケジュールの工夫が求められます。
最も重要な注意点は、既にモルヒネなどの完全μ受容体作動薬を長期間投与されている患者に対して使用する場合です。ペンタゾシンのμ受容体拮抗作用により、離脱症候（退薬症候）や既存の鎮痛効果の低下を引き起こす可能性があります。日本緩和医療学会のガイドラインでも、このリスクが明確に指摘されており、原則としてモルヒネとの併用は避けるべきとされています。
混合型オピオイド作動薬のブプレノルフィンの応用
ブプレノルフィン（商品名：レペタン®、ノルスパンテープ®）は、ペンタゾシンとは異なる特性を持つ混合型オピオイド作動薬です。この薬剤はμオピオイド受容体に対する部分作動薬として機能し、受容体への親和性が極めて高いという特徴があります。
ブプレノルフィンの最大の特徴は、鎮痛効果と呼吸抑制の間に乖離があることです。鎮痛効果については天井効果がないか、あるいは非常に高い用量まで天井効果が認められないとされています。一方で、呼吸抑制には明確な天井効果が存在します。この特性により、用量を増加しても呼吸抑制のリスクが増大しにくく、安全性の面で優れているとされています。
呼吸抑制に天井があります。
モルヒネと比較すると、ブプレノルフィンは25〜50倍の鎮痛効力を持つとされています。これは少量で強力な鎮痛効果が得られることを意味しており、特に経皮吸収型製剤であるノルスパンテープ®では、この特性が活かされています。
国内で利用可能な剤形としては、注射剤（レペタン®注）、坐剤、そして経皮吸収型貼付剤（ノルスパンテープ®）があります。ノルスパンテープ®は、変形性関節症および腰痛症に伴う慢性疼痛を適応症として承認されており、週1回の貼り替えで持続的な鎮痛効果が得られます。5mg、10mg、20mgの3規格があり、患者の症状に応じた用量調整が可能です。
注意すべき点として、ブプレノルフィンも受容体への親和性が高いため、他のオピオイドとの相互作用に配慮が必要です。特に、既に完全μ受容体作動薬を使用している患者に投与する場合、ブプレノルフィンが受容体を占拠することで既存の鎮痛薬の効果を減弱させる可能性があります。
ノルスパンテープの治療ガイドブックには、変形性関節症患者への具体的な使用方法と導入手順が詳しく記載されています
また、ブプレノルフィンによる呼吸抑制は、ナロキソン（オピオイド拮抗薬）では完全に拮抗されない場合があることも報告されています。これは受容体への親和性の高さに起因しており、緊急時の対応として覚えておくべき重要な知識です。
混合型オピオイド作動薬使用時の離脱症状リスク
混合型オピオイド作動薬の臨床使用において最も注意すべきリスクの一つが、既存のオピオイド治療を受けている患者への投与に伴う離脱症状（退薬症候）の誘発です。この現象は、混合型オピオイドが持つ拮抗作用によって引き起こされます。
離脱症状が起こる仕組みは以下の通りです。患者が長期間にわたってモルヒネやオキシコドンなどの完全μ受容体作動薬を使用していると、身体依存が形成されます。この状態でペンタゾシンやブプレノルフィンを投与すると、これらの薬剤が持つμ受容体拮抗作用により、既に受容体に結合していた完全作動薬が追い出され、急激な受容体刺激の低下が生じます。
受容体から追い出されます。
具体的な離脱症状としては、不安、焦燥感、発汗、振戦、悪心・嘔吐、下痢、腹痛、筋肉痛、流涙、鼻漏、散瞳、頻脈、高血圧などが挙げられます。これらの症状は、オピオイドの急激な減量や中止時に見られる症状と同様であり、患者にとって非常に苦痛を伴います。
日本緩和医療学会のガイドラインでは、モルヒネを長期間投与されている患者に対してペンタゾシンを投与すると、μオピオイド受容体拮抗作用により離脱症候や鎮痛効果低下を引き起こす可能性があると明記されています。同様に、ペンタゾシンの添付文書においても、メサドン塩酸塩との併用により退薬症候を起こすおそれがあるとの警告が記載されています。
この離脱症状のリスクを回避するためには、患者の既往のオピオイド使用歴を必ず確認することが不可欠です。既にオピオイド治療を受けている患者に対して混合型オピオイドの使用を検討する場合は、以下の点に注意が必要です。まず、可能であれば混合型オピオイドの使用を避け、完全作動薬間でのオピオイドスイッチングを検討します。やむを得ず使用する場合は、十分な説明と同意のもと、慎重な経過観察が求められます。
万が一離脱症状が出現した場合の対応として、先行して使用していたオピオイドのレスキュー薬を投与することで症状が消失することが知られています。このため、混合型オピオイド導入時には、必ず既存のオピオイドをレスキュー薬として手元に確保しておくことが推奨されます。
混合型オピオイド作動薬の適切な臨床選択基準
混合型オピオイド作動薬を適切に選択するためには、その特性を理解し、患者の状態に応じた使い分けが重要です。これらの薬剤が最も適した臨床場面について具体的に解説します。
まず、オピオイド未使用の患者における中等度の急性疼痛管理では、ペンタゾシンが選択肢となります。術後疼痛や外傷による疼痛などで、NSAIDsやアセトアミノフェンでは不十分だが、強オピオイドまでは必要ない場合に適しています。天井効果があるため、過量投与による重篤な呼吸抑制のリスクが比較的低く、短期間の使用に向いています。
ただし注意が必要です。
一方、ブプレノルフィンの経皮吸収型製剤（ノルスパンテープ®）は、非オピオイド鎮痛薬で治療困難な変形性関節症や腰痛症に伴う慢性疼痛に適応があります。この製剤の利点は、週1回の貼り替えで済むため患者のアドヒアランスが向上しやすいこと、経口投与が困難な患者でも使用可能なこと、そして呼吸抑制の天井効果により高齢者や呼吸機能に問題がある患者にも比較的安全に使用できることです。
しかし、現時点でノルスパンテープ®は「がん性疼痛の鎮痛」に対する適応を有していないことに注意が必要です。同じブプレノルフィン製剤でも、注射剤であるレペタン®はがん性疼痛の適応を持っていますが、ノルスパンテープ®は変形性関節症と腰痛症に限定されています。
混合型オピオイドの使用を避けるべき状況も明確です。最も重要なのは、既にモルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、ヒドロモルフォンなどの完全μ受容体作動薬を定期的に使用している患者です。前述の通り、離脱症状や鎮痛効果低下のリスクがあるため、原則として併用は避けます。
また、高度の疼痛管理が必要ながん患者では、天井効果のない完全作動薬の方が適している場合が多くあります。ペンタゾシンの有効限界である120mg/回を超える鎮痛が必要な場合は、当初から強オピオイドを選択すべきです。
ブプレノルフィンの部分作動薬としての特性は、オピオイドスイッチングの際にも考慮が必要です。完全作動薬からブプレノルフィンへの切り替えは可能ですが、逆にブプレノルフィンから完全作動薬への切り替えでは、ブプレノルフィンの高い受容体親和性のため、新しいオピオイドの効果発現に時間がかかる可能性があります。
厚生労働省の医療用麻薬適正使用ガイダンスでは、オピオイドの適切な選択と使用方法について包括的な情報が提供されています
適切な患者選択のためのチェックリストとして、以下の点を確認することが推奨されます。オピオイド使用歴の有無、疼痛の種類と程度、呼吸機能の状態、腎機能・肝機能、精神症状の既往、服薬アドヒアランス、そして患者の理解度と同意の確認です。これらを総合的に評価することで、混合型オピオイド作動薬が適切な選択肢かどうかを判断できます。