第XIII因子の基礎と臨床的意義
PT・APTTで第XIII因子欠乏症は見逃されます。
第XIII因子の構造と生理学的機能
第XIII因子はフィブリン安定化因子とも呼ばれ、血液凝固の最終段階で重要な役割を担う酵素前駆体です。この因子は他の凝固因子とは異なる独特な構造と機能を持っています。
第XIII因子は2つのAサブユニット（分子量約85,000 Da）と2つのBサブユニット（分子量約75,000 Da）から構成されるヘテロ四量体（A2B2）として血漿中に存在します。Aサブユニットは酵素活性本体であるトランスグルタミナーゼ活性を有し、Bサブユニットは血中でAサブユニットを安定化させる役割を担っています。
これがこの因子の基本構造です。
血液凝固カスケードの最終段階で、トロンビンによって第XIII因子は活性化されます。トロンビンがAサブユニットのアルギニン37-グリシン38間を切断し、カルシウムイオンの存在下でBサブユニットから解離することで活性型第XIIIa因子（A’2）が生成されます。この活性化プロセスは止血において極めて重要な意味を持ちます。
活性化された第XIIIa因子は、トランスグルタミナーゼとして機能します。つまり凝固因子の中で唯一このタイプの酵素活性を持つのです。
具体的には、フィブリンモノマーが重合して形成された不安定フィブリン網に作用し、フィブリンのγ鎖同士、α鎖同士の間にイプシロン（γ-グルタミル）リジン架橋結合を形成します。この架橋により、静電気的結合や水素結合だけで集合していた不安定なフィブリンが、共有結合で強固につながった安定化フィブリン塊へと変化します。この強固な網目構造が、止血栓を物理的に安定させ、線溶系による分解にも抵抗性を示すようになるのです。
第XIII因子は止血だけでなく創傷治癒にも深く関与しています。創傷部位では第XIIIa因子がフィブロネクチンやコラーゲンなどの細胞外マトリックス成分をフィブリンに架橋結合させることで、細胞の接着・遊走・増殖を促進します。創傷治癒には約30%以上の第XIII因子活性が必要とされており、これは日常的な止血に必要な活性（1～5%程度）よりもはるかに高い水準です。
第XIII因子の産生部位も特徴的です。Aサブユニットは主に骨髄由来の細胞（巨核球、単球系細胞）で産生され、血小板や単球・マクロファージにも存在します。一方、Bサブユニットは肝臓で合成され血中に分泌されます。このため重症肝障害では第XIII因子活性が低下することがあります。血中半減期は9～14日と比較的長く、この特性は治療計画を立てる上で重要な情報となります。
日本血栓止血学会の第XIII因子に関する詳細な分子機構と臨床的意義についての解説
第XIII因子欠乏症の診断上の落とし穴
第XIII因子欠乏症の診断で最も問題となるのは、通常のスクリーニング検査では異常が検出されないという点です。この特性が診断の遅れや見逃しにつながっています。
プロトロンビン時間（PT）や活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）といった一般的な凝固検査は、フィブリンモノマーが形成されるまでの過程を評価する検査です。第XIII因子はその後の段階、すなわちフィブリンを架橋して安定化させる過程で働くため、これらの検査では全く異常を示しません。血小板数や出血時間も正常範囲内を示すことがほとんどです。
このため、臨床現場では出血傾向を訴える患者に対して実施される通常の検査パネルでは第XIII因子欠乏症を発見できず、「検査上異常なし」と判断されてしまう危険性があります。
つまり検査は正常なのです。
第XIII因子欠乏症を疑うべき臨床状況を認識することが診断の第一歩となります。先天性欠乏症では、新生児期の遷延する臍帯出血が最も特徴的な初発症状です。臍帯が脱落した後、数日から数週間にわたって出血が続く場合、フィブリノゲン欠乏症とともに第XIII因子欠乏症を強く疑う必要があります。
その後の臨床経過でも特徴的な出血パターンを示します。皮下出血や血腫形成が頻繁に起こり、特に外傷後24～36時間経過してから出血や血腫が顕在化するという遅発性の出血が特徴的です。これは最初は不安定フィブリンで一時的に止血されるものの、架橋形成ができないため時間経過とともに血栓が不安定化して再出血するためです。頭蓋内出血のリスクも高く、先天性欠乏症では約25～30%の患者が生涯に一度は頭蓋内出血を経験するとされています。
創傷治癒遅延も重要な臨床的特徴です。手術創が治りにくい、抜糸後に創が離開する、難治性潰瘍が形成されるといった症状が見られます。女性では反復性流産の原因となることもあり、これは胎盤形成に第XIII因子が必要なためです。
診断を確定するには第XIII因子活性の直接測定が不可欠です。
現在、いくつかの測定法が利用可能です。
最も広く用いられているのは合成基質法で、第XIIIa因子の酵素活性によってグルタミン残基から放出されるアンモニアを定量する方法です。また、ラテックス免疫比濁法を用いた抗原量測定も行われます。基準範囲は活性で70～140%、抗原量でも同程度の範囲です。
重症度分類では、活性が1%未満の場合を重症、1～5%を中等症、5～40%を軽症としています。重症例では自然出血のリスクが高く、軽症例でも外傷や手術時には出血リスクが増大します。活性が1%未満というのは検査でほとんど検出できないレベルということです。
後天性欠乏症の診断では、さらに原因の鑑別が重要です。自己免疫性後天性第XIII因子欠乏症では、第XIII因子に対する自己抗体（インヒビター）の存在を確認する必要があります。クロスミキシング試験（患者血漿と正常血漿を1:1で混合して活性を測定）で活性の回復が不十分な場合、インヒビターの存在が示唆されます。自己抗体はAサブユニットに対するものが大半ですが、Bサブユニットに対する抗体も報告されています。
小児慢性特定疾病情報センターによる第XIII因子欠乏症の診断基準と臨床症状の詳細
第XIII因子欠乏症の治療と補充療法の実際
第XIII因子欠乏症の治療の中心は、欠乏している第XIII因子を補充する補充療法です。適切なタイミングと用量での補充が、出血予防と創傷治癒促進の鍵となります。
日本では血漿由来の第XIII因子濃縮製剤（フィブロガミンP）が使用可能です。1バイアルあたり240単位含有しており、静脈内投与によって速やかに血中濃度を上昇させることができます。第XIII因子の血中半減期は9～14日と長いため、頻回の投与を必要としないのが特徴です。これは患者の負担軽減という点で大きな利点となっています。
先天性欠乏症の定期補充療法（予防的投与）は、重症例において重篤な出血イベントを予防する上で極めて有効です。一般的には1回10～20単位/kg体重を3～4週間ごとに投与します。例えば体重50kgの患者であれば、500～1000単位（約2～4バイアル）を月に1～2回投与することで、トラフレベル（次回投与直前の血中濃度）を安全域に維持できます。
予防的投与により、自然出血の頻度が劇的に減少し、特に重篤な頭蓋内出血のリスクを低減できることが報告されています。定期補充を受けている患者では、生活の質が著しく改善します。
出血時や手術時にはオンデマンド療法（必要時投与）を行います。急性出血に対しては、初回投与として20～30単位/kg体重を投与し、止血が得られるまで必要に応じて追加投与します。重篤な出血（頭蓋内出血、消化管出血など）では、目標とする第XIII因子活性を50～100%に維持するよう投与量と投与間隔を調整します。
手術時の管理では、術前に第XIII因子活性を測定し、50%以上に補正することが推奨されます。大手術の場合は、術前に30～40単位/kg体重を投与し、術後も活性が30%以上を維持するよう、半減期を考慮して7～10日ごとに追加投与を行います。創傷治癒には30%以上の活性が必要とされているため、この目標値は創傷治癒促進の観点からも重要です。
術後の創傷治癒を確実にすることです。
第XIII因子製剤が入手困難な場合や、緊急時には新鮮凍結血漿（FFP）やクリオプレシピテート（クリオ）が代替療法として使用されます。FFPは10～20 mL/kg体重を投与しますが、第XIII因子濃度が低いため大量投与が必要となり、循環負荷のリスクがあります。クリオにはFFPの約3～5倍の第XIII因子が含まれているため、より少量で効果が得られます。ただし日本ではクリオの製造が限定的であり、入手が困難な場合があります。
後天性欠乏症、特に自己免疫性後天性第XIII因子欠乏症（AiF13D）の治療はより複雑です。活動性出血に対しては、まず第XIII因子製剤による補充療法を行いますが、インヒビターが存在するため製剤の効果が減弱する場合があります。このような症例では、大量の第XIII因子製剤投与（50～100単位/kg体重）によってインヒビターを中和し、十分な止血効果を得る試みが行われます。
インヒビターを除去するための免疫抑制療法も重要な治療戦略です。副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン0.5～1 mg/kg/日）が第一選択薬として使用され、効果不十分な場合はシクロホスファミドやリツキシマブなどの免疫抑制剤が併用されます。AiF13Dは高齢者に多く、突発的で重篤な出血を呈する難治性疾患であり、世界中で約100例（うち60例以上を日本から）しか報告されていない超希少疾病です。適切な診断と早期の免疫抑制療法開始が予後を左右します。
IgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）に伴う第XIII因子低下に対しても、第XIII因子製剤の補充が腹部症状や関節症状の改善に有効であることが報告されています。通常、1回10単位/kg体重を週1～2回投与することで症状の軽減が期待できます。これは血管壁の修復に第XIII因子が関与しているためと考えられています。
抗線溶薬（トラネキサム酸）の併用も検討されます。第XIII因子欠乏症では安定化フィブリンが形成されないため線溶系による血栓溶解を受けやすく、トラネキサム酸による線溶抑制が止血効果を増強する可能性があります。特に粘膜出血（口腔内出血、鼻出血、月経過多など）に対して有効とされています。
日本血液製剤協会による第XIII因子製剤の適応疾患と使用方法の解説
第XIII因子欠乏症における手術管理と創傷治癒
第XIII因子欠乏症患者に対する手術管理は、通常の止血管理に加えて創傷治癒の観点からも綿密な計画が必要です。不適切な管理は術後出血だけでなく、創離開や難治性創傷をもたらします。
手術前評価では、まず第XIII因子活性を正確に測定します。先天性欠乏症の診断が確定している場合でも、ベースラインの活性レベルを把握することが重要です。軽症例（活性5～40%）では日常生活で出血症状がなくても、手術という侵襲によって活性がさらに低下し、術後出血や創傷治癒遅延のリスクが高まるためです。未診断の軽症例が手術を契機に発見されるケースも少なくありません。
術前の第XIII因子補充は、手術の種類と規模によって投与量を調整します。小手術（抜歯、小皮膚切開など）では、術前に10～20単位/kg体重を投与し、第XIII因子活性を30～50%に上昇させることを目標とします。中等度～大手術（開腹術、整形外科手術など）では、30～40単位/kg体重を投与し、活性を50～100%まで上昇させることが推奨されます。投与は手術開始の数時間前から前日までに行い、手術時に十分な血中濃度を確保します。
術中管理では、通常の止血手技に加えて、組織の愛護的操作と確実な止血層の形成が重要です。第XIII因子欠乏症では、見た目には止血されているように見えても、フィブリン塊が不安定なため時間経過で再出血するリスクがあります。このため、通常よりも慎重な止血確認と、必要に応じた局所止血材の使用が推奨されます。
術後管理が特に重要となります。第XIII因子は術後に消費性に低下することが知られており、特に大手術や出血量が多い手術では顕著です。術後3～7日目に活性が最低値となることが多く、この時期の厳重な観察と必要に応じた追加投与が必要です。創傷治癒には30%以上の活性維持が必要とされているため、術後も定期的に活性を測定し、30%を下回る場合は追加補充を行います。
これが創傷治癒の基本原則です。
術後補充のスケジュールは、初回投与後7～10日目（半減期を考慮）に追加投与を行い、創傷治癒が完了するまで（通常2～3週間）継続します。具体的には、術後1週間目、2週間目にそれぞれ10～20単位/kg体重を投与するプロトコルが一般的です。抜糸は通常よりも遅めに行い（14日目以降）、創の治癒状態を十分に確認してから実施します。
創傷治癒遅延が生じた場合の対応も重要です。創離開、漿液の貯留、治癒不良が認められた場合、第XIII因子活性を測定し低下している場合は追加補充を行います。一部の症例では、局所的な創傷管理に加えて、第XIII因子製剤を創部に直接投与する方法も試みられています。これは創部での局所濃度を高め、フィブロネクチンやコラーゲンとの架橋形成を促進する目的で行われます。
脳神経外科手術では特別な注意が必要です。頭蓋内出血のリスクが高いため、術前の第XIII因子活性を100%近くまで上昇させることが推奨されます。また、術後の髄液漏のリスクも高く、これは硬膜の創傷治癒不全が原因と考えられています。脳神経外科定期手術患者を対象とした研究では、周術期に第XIII因子活性が有意に低下し、術後出血や髄液漏との関連が示唆されています。
このため脳外科手術では特に注意が必要です。
整形外科手術、特に人工関節置換術などの大手術でも、第XIII因子管理が重要です。骨セメントを使用する手術では、セメント反応により一時的に凝固系が活性化され、第XIII因子の消費が増加します。術後の深部静脈血栓症予防のための抗凝固療法を行う場合、出血リスクと血栓リスクのバランスを考慮し、第XIII因子活性を適切なレベルに維持しながら抗凝固療法を慎重に導入する必要があります。
産科領域では、妊娠・分娩管理において第XIII因子欠乏症は特別な配慮を要します。先天性欠乏症女性では反復性流産のリスクが高く、妊娠初期からの定期的な第XIII因子補充（月1～2回）が流産予防に有効とされています。分娩時には、第XIII因子活性を50%以上に維持するよう補充を行い、分娩後も2～3週間は補充を継続して、子宮復古不全や遅発性出血を予防します。
歯科処置においても注意が必要です。抜歯などの観血的処置では、術前に第XIII因子を補充するとともに、トラネキサム酸の局所使用や内服併用が推奨されます。歯科処置後の出血は24～36時間後に生じることがあるため、患者には遅発性出血の可能性を説明し、異常があれば速やかに受診するよう指導することが重要です。
日本外科学会雑誌に掲載された第XIII因子と創傷治癒の関係についての研究報告
第XIII因子欠乏症の鑑別診断と関連疾患
第XIII因子欠乏症の診断において、他の出血性疾患との鑑別は臨床的に重要な課題です。特にスクリーニング検査が正常を示す出血性疾患との鑑別が必要となります。
PT・APTT正常で出血傾向を示す疾患群として、まず血小板機能異常症があります。血小板数は正常でも、血小板の粘着・凝集・放出反応に異常がある場合、粘膜出血（鼻出血、歯肉出血、月経過多）が主体となります。第XIII因子欠乏症では皮下出血や深部出血がより特徴的であり、出血パターンの違いが鑑別点となります。血小板機能検査（血小板凝集能、PFA-100など）で血小板機能異常症は診断されます。
von Willebrand病（VWD）も重要な鑑別疾患です。VWDは止血異常症の中では比較的頻度が高く（人口の約1%）、軽症例ではAPTTが正常範囲内を示すことがあります。VWD因子抗原量、VWD因子活性（リストセチンコファクター活性）、第VIII因子活性を測定することで診断されます。VWDでは家族歴が明確なことが多く、常染色体優性遺伝（1型・2型）または劣性遺伝（3型）の遺伝形式を示します。
第XIII因子欠乏症と鑑別が特に困難なのは、同じく新生児臍帯出血を呈するフィブリノゲン欠乏症（無フィブリノゲン血症、低フィブリノゲン血症、異常フィブリノゲン血症）です。フィブリノゲン欠乏症でもPT・APTTは延長しますが（重症例）、軽症の異常フィブリノゲン血症ではPT・APTTが正常～軽度延長に留まることがあります。フィブリノゲン量と活性を測定することで鑑別可能です。フィブリノゲン量が正常で活性が低い場合は異常フィブリノゲン血症です。
α2-プラスミンインヒビター欠損症は、線溶系の異常による出血性疾患で、PT・APTTは正常です。この疾患では、形成された血栓が過剰な線溶により早期に溶解されるため、外傷や手術後の遅発性出血が特徴的です。臨床症状が第XIII因子欠乏症と類似していますが、α2-プラスミンインヒビター活性測定により鑑別されます。
一度止血してもまた出血するのです。
後天性第XIII因子欠乏症の鑑別診断では、原因疾患の特定が重要です。自己免疫性後天性第XIII因子欠乏症は、抗第XIII因子自己抗体が原因ですが、他の後天性凝固因子欠乏症との鑑別が必要です。
後天性血友病A（抗第VIII因子自己抗体）は最も頻度の高い自己免疫性凝固因子欠乏症で、APTTが著明に延長します。高齢者や産褥期、自己免疫疾患に合併することが多く、突然の重篤な出血で発症します。第VIII因子活性低下と第VIII因子インヒビターの存在で診断されます。
自己免疫性後天性第V因子欠乏症も稀ですが報告されており、PT・APTTがともに延長します。第V因子活性低下と抗第V因子抗体の存在で診断され、手術や感染症を契機に発症することがあります。
DIC（播種性血管内凝固症候群）では多くの凝固因子が消費され、第XIII因子も低下します。しかしDICでは血小板減少、PT・APTT延長、FDP・Dダイマー上昇、フィブリノゲン低下など、多彩な異常所見を呈するため鑑別は比較的容易です。DICの原因疾患（敗血症、悪性腫瘍、産科合併症など）の存在も診断の手がかりとなります。
重症肝障害では、肝臓で合成される凝固因子全般が低下し、第XIII因子も減少します。しかし肝障害では第VII因子（半減期が短い）の低下が早期に現れ、PT延長が目立ちます。また肝機能検査（AST、ALT、ビリルビンなど）の異常や、アルブミン低下、コリンエステラーゼ低下などの肝合成能低下を示す所見が認められます。
白血病や悪性腫瘍では、第XIII因子が低下することがあります。これは腫瘍による骨髄機能抑制や、炎症反応・治療（化学療法、放射線療法）による産生低下が原因です。末梢血検査や骨髄検査で基礎疾患が診断されます。
白血病では芽球の出現が特徴的です。
IgA血管炎（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）では、第XIII因子活性が低下することが知られており、活性の低下度と臨床症状（特に腹部症状）の重症度に相関があるとされています。IgA血管炎は典型的な皮膚症状（下肢・臀部の触知可能な紫斑）、腹部症状、関節症状、腎症状を呈し、IgA沈着を伴う血管炎が病理学的特徴です。第XIII因子補充療法が症状改善に有効であることから、病態に第XIII因子が関与していると考えられています。
クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患でも、第XIII因子活性が低下することが報告されています。これは炎症による消費亢進や、腸管からの蛋白漏出が原因と考えられています。第XIII因子製剤の投与により、腸管粘膜の治癒が促進され、臨床症状が改善する症例が報告されています。
炎症が治まらない場合に考慮されます。
正確な診断のためには、詳細な病歴聴取（出血症状の詳細、家族歴、薬剤歴、基礎疾患）と系統的な検査計画が不可欠です。第XIII因子活性測定は特殊検査であり、すべての施設で実施できるわけではないため、専門施設への紹介や検査会社への外注を適切に活用することが重要です。
実臨床における出血傾向の鑑別診断アプローチと第XIII因子欠乏症の位置づけ
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