血液凝固因子一覧と機能解説
血液凝固因子第I〜XIII因子の特徴と分類
血液凝固因子は、止血機構において中心的な役割を果たす一群のタンパク質です。主要な凝固因子は第I因子から第XIII因子まで存在し、第VI因子のみが欠番となっています。
フィブリノーゲン系因子
- 第I因子（フィブリノーゲン）：分子量340kDaの糖タンパク質で、トロンビンによりフィブリンに変換される最終産物の前駆体
- 第XIII因子（フィブリン安定化因子）：トランスグルタミナーゼ活性によりフィブリン分子間の架橋形成を促進
プロテアーゼ前駆体群
- 第II因子（プロトロンビン）：肝臓で産生されるビタミンK依存性因子で、活性化されてトロンビンとなる
- 第VII因子（プロコンバーチン）：組織因子と複合体を形成し外因系を開始
- 第IX因子（クリスマス因子）：血友病Bの原因因子、ビタミンK依存性
- 第X因子（Stuart-Prower因子）：内因系・外因系の合流点となる重要な因子
- 第XI因子・第XII因子：内因系の上流に位置する接触因子系
補因子タンパク質
- 第V因子（プロアクセレリン）：第Xa因子の補因子として機能、血小板α顆粒にも存在
- 第VIII因子（抗血友病グロブリン）：第IXa因子の補因子、血友病Aの原因因子
血液凝固因子の多くは肝臓で合成され、特に第II、VII、IX、X因子はビタミンK依存性因子として知られています。これらの因子が一つでも欠如すると、凝固能力の著明な低下を招きます。
血液凝固因子のビタミンK依存性機序と臨床意義
ビタミンK依存性凝固因子は、血液凝固系において特に重要な位置を占めています。これらの因子には第II因子（プロトロンビン）、第VII因子、第IX因子、第X因子、および制御因子であるプロテインC、プロテインSが含まれます。
ビタミンK依存性の分子機序
ビタミンKは、これらの凝固因子の肝臓での合成過程において、γ-カルボキシグルタミン酸残基の形成に必須です。この修飾により、凝固因子はカルシウムイオンを介してリン脂質表面に結合する能力を獲得します。
臨床的影響
興味深いことに、エドキサバンなどの新規経口抗凝固薬は、第Xa因子を直接阻害することで抗凝固作用を示します。これは従来のワルファリンとは異なる作用機序であり、ビタミンK依存性因子の合成には影響を与えません。
検査値への影響
プロトロンビン時間（PT）は主にビタミンK依存性因子（特に第VII因子）の機能を反映するため、ビタミンK欠乏や肝機能障害で延長します。一方、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）は内因系因子（第VIII、IX、XI、XII因子）を評価するため、血友病の診断に重要です。
血液凝固因子の内因系・外因系経路の詳細機序
血液凝固系は、内因系（intrinsic pathway）と外因系（extrinsic pathway）の二つの経路から始まり、第X因子の活性化で共通系（common pathway）に合流する複雑なカスケード反応です。
内因系凝固経路
内因系は血管内皮細胞の損傷により開始されます。第XII因子（Hageman因子）が血管内皮下組織に接触することで活性化され、以下のカスケードが進行します。
第XIIa因子 → 第XI因子活性化 → 第XIa因子 → 第IX因子活性化 → 第IXa因子
第IXa因子は単独では機能せず、第VIII因子と複合体を形成して第X因子を活性化します。この過程にはカルシウムイオンとリン脂質（主にホスファチジルセリン）が必要です。
外因系凝固経路
外因系は組織損傷により組織因子（第III因子）が血液中に露出することで開始されます。組織因子は第VII因子と複合体を形成し、第VIIa因子/組織因子複合体として第X因子を直接活性化します。
共通系への合流
内因系・外因系いずれも第X因子の活性化で合流します。第Xa因子は第V因子と複合体を形成し、プロトロンビン（第II因子）をトロンビンに変換します。トロンビンは以下の多面的な作用を示します。
- フィブリノーゲンをフィブリンに変換
- 第V因子、第VIII因子、第XI因子の活性化（正のフィードバック）
- 第XIII因子の活性化によるフィブリン架橋形成の促進
- トロンボモジュリンとの結合によるプロテインC活性化（負のフィードバック）
この二重の制御機構により、局所的な止血と全身への血栓拡大防止のバランスが保たれています。
血液凝固因子異常による疾患の分類と診断
血液凝固因子の異常は、先天性と後天性に大別され、それぞれ特徴的な臨床症状と検査所見を示します。
先天性凝固因子異常症
血友病A（第VIII因子欠損症）
血友病B（第IX因子欠損症）
- 血友病Aと同様の症状を呈するが、頻度は約1/5程度
- 第IX因子製剤による補充療法が治療の中心
フォン・ヴィレブランド病
- 第VIII因子と結合するフォン・ヴィレブランド因子の異常
- 一次止血障害（血小板機能異常様症状）と二次止血障害の両方を示す
その他の稀な凝固因子欠損症
- 第XI因子欠損症：軽度の出血傾向、特に外科手術時に問題となる
- 第XIII因子欠損症：臍帯出血、創傷治癒遅延が特徴的
後天性凝固因子異常症
肝疾患による凝固異常
- ビタミンK依存性因子（第II、VII、IX、X因子）の合成低下
- PT延長が早期から出現、進行するとAPTTも延長
ビタミンK欠乏症
- 新生児、抗生物質長期投与、脂質吸収不良で発症
- PT延長が主体、ビタミンK投与で速やかに改善
播種性血管内凝固症候群（DIC）
- 全ての凝固因子の消費により汎凝固異常をきたす
- PT、APTT両方の延長、フィブリノゲン低下、FDP上昇
抗リン脂質抗体症候群
- ループスアンチコアグラントによりAPTT延長
- 実際には血栓傾向を示すパラドックス
診断には詳細な病歴聴取と系統的な凝固検査が必要であり、特に家族歴と出血パターンの評価が重要です。
血液凝固因子検査の臨床応用と新規マーカー
血液凝固因子の評価には、従来のスクリーニング検査から個別因子の活性測定まで、多段階のアプローチが用いられます。
基本スクリーニング検査
プロトロンビン時間（PT）
- 基準値：11-15秒
- 評価対象：外因系（第VII因子）および共通系因子
- 国際標準化比（INR）での評価により施設間差を解消
活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）
- 基準値：30-40秒
- 評価対象：内因系因子（第VIII、IX、XI、XII因子）
- 血友病診断の第一選択検査
個別因子活性測定
各凝固因子の活性は、factor assayにより定量的に評価可能です。血友病では第VIII因子または第IX因子活性が1%未満（重症型）、1-5%（中等症型）、5-40%（軽症型）に分類されます。
新規マーカーとポイントオブケア検査
トロンビン生成試験（TGT）
- 個々の患者のトロンビン生成能力を総合的に評価
- 従来の凝固検査では検出困難な軽微な凝固異常の診断に有用
血小板機能解析装置
- 一次止血機能の評価が可能
- フォン・ヴィレブランド病や血小板機能異常症の診断に応用
近年注目されているのは、凝固因子の量的測定に加えて機能的評価を組み合わせた包括的アプローチです。例えば、第VIII因子では抗原量（VIII:Ag）と活性（VIII:C）の乖離から、機能異常型の血友病Aを診断することができます。
また、遺伝子解析技術の進歩により、凝固因子遺伝子の変異解析が臨床応用されています。特に血友病では、遺伝子型と臨床症状の関連性が明らかになり、個別化医療の基盤となっています。
臨床への応用展開
ポイントオブケア凝固検査の普及により、手術室や救急外来での迅速な凝固能評価が可能となりました。特に大量出血時の凝固管理において、リアルタイムでの凝固因子補充療法の指針となっています。
血液凝固因子の理解は、単なる検査値の解釈を超えて、患者の病態生理の把握と適切な治療選択に直結する重要な知識領域です。今後も分子生物学的手法の進歩とともに、より精密な診断と個別化治療の発展が期待されます。