エプキンリ死亡例の実態
エプキンリ皮下注における死亡例の発生状況
エプキンリ皮下注（エプコリタマブ）は2023年11月の上市以降、重篤な副作用による死亡例が報告されています。PMDAの発表によると、2024年3月25日時点で推定使用患者数449例のうち、サイトカイン放出症候群として118例が報告され、そのうち2例が転帰死亡となっています。
この死亡率は約0.4%に相当し、医療現場において十分な注意が必要な水準といえます。特に注目すべきは、Grade 3の重症例が8例報告されている点で、これらの症例も適切な管理がなされなければ死亡に至る可能性があったことを示唆しています。
製造販売会社であるジェンマブ社とアッヴィ社は、この事態を重く受け止め、医療現場に対して改めて適正使用に関する注意喚起を行っています。エプキンリは二重特異性抗体製剤として、CD3とCD20の両方に結合することでT細胞の活性化を誘導し、CD20陽性の腫瘍細胞を傷害する新しい作用機序を持つ薬剤です。
この革新的な治療法は、再発・難治性の大細胞型B細胞リンパ腫や濾胞性リンパ腫の患者にとって重要な治療選択肢となっていますが、同時に免疫系の強い活性化に伴う重篤な副作用のリスクも併せ持っています。
エプキンリ死亡例のサイトカイン放出症候群詳細
報告された2例の死亡例は、いずれもサイトカイン放出症候群（Cytokine Release Syndrome: CRS）に関連した合併症が原因となっています。
第1例：70歳代女性
- 投与量を通常より減量して実施（初回0.16mg、2回目0.8mg、3回目4mg）
- 1回目、2回目投与後にCRSが発現したが、トシリズマブ投与により一時回復
- 3回目投与後、血球貪食症候群（HPS）や骨髄壊死の可能性が疑われる重篤な血液学的異常が出現
- 最終的に酸素化・呼吸数の低下から突然心肺停止に至る
第2例：70歳代男性
- 通常の投与量で実施（初回0.16mg、2回目0.8mg）
- 前治療中に腫瘍崩壊症候群による急性腎不全を経験し、透析により回復
- エプキンリ投与後、皮下血腫や胸水増加を認め、CRSが疑われる状態となる
- トシリズマブ・デキサメタゾン投与により一時改善するも、最終的に死亡
これらの症例から、CRSは単なる発熱や血圧低下にとどまらず、多臓器不全や血液学的異常を伴う全身性の重篤な状態に進展する可能性があることが明らかになっています。特に、血球貪食症候群の併発は生命に直結する合併症であり、早期認識と適切な対応が生死を分ける要因となります。
また、両症例ともトシリズマブによる治療が試みられていますが、一時的な改善にとどまっており、CRS管理の困難さを示しています。これは、エプキンリによるT細胞活性化が持続的であり、一度発症したCRSの制御が技術的に困難である可能性を示唆しています。
エプキンリ死亡例から見る適正使用のポイント
死亡例の分析から、エプキンリの適正使用において以下の重要なポイントが浮き彫りになっています。
入院管理体制の必要性 📋
添付文書の警告欄にも記載されているとおり、特に治療初期は入院管理等の適切な体制下での投与が不可欠です。外来での投与は、緊急時の対応が困難になる可能性があり、避けるべきです。
前投与薬の確実な実施 💊
これらの前投与薬は、CRSの予防において重要な役割を果たします。投与スケジュールを遵守し、患者の状態に応じて適切に調整する必要があります。
モニタリング項目の徹底 🔬
死亡例では、血球貪食症候群や腎機能障害などの重篤な合併症が認められました。以下の項目について、定期的かつ頻回なモニタリングが必要です。
- 血球数（WBC、RBC、Plt）
- 肝機能（AST、ALT、T-Bil）
- 腎機能（Cre、eGFR）
- 炎症マーカー（CRP、フェリチン）
- 凝固機能（PT、APTT、Fib、D-dimer）
- 電解質バランス
多職種連携の重要性 👥
エプキンリ投与には、血液内科医、薬剤師、看護師、検査技師等の多職種による連携が不可欠です。各職種の専門性を活かし、24時間体制での患者監視体制を構築する必要があります。
エプキンリ死亡リスク軽減の医療体制構築
死亡リスクを最小限に抑えるための医療体制構築において、以下の要素が重要となります。
緊急対応プロトコルの整備 ⚡
CRS発症時の対応について、明確なプロトコルを事前に整備し、全スタッフが熟知している必要があります。PMDAが提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンスに従った対応手順を院内で標準化することが重要です。
集中治療室との連携 🏥
重篤なCRSが発症した場合、集中治療室での管理が必要になる可能性があります。血液内科と集中治療科との連携体制を事前に構築し、迅速な転室が可能な環境を整備することが重要です。
トシリズマブの院内確保 💉
CRS治療の第一選択薬であるトシリズマブについて、院内での確保体制を整備する必要があります。緊急時に迅速に投与できるよう、薬剤部との連携を強化し、在庫管理を適切に行うことが重要です。
患者・家族への教育 📚
治療開始前に、患者および家族に対してCRSの症状と対応について十分な説明を行い、異常を感じた際の連絡体制を明確にしておく必要があります。特に以下の症状について注意喚起を行います。
定期的な症例検討会の実施 🗣️
エプキンリ投与症例について、定期的な症例検討会を実施し、治療経過や副作用発現状況について多職種で共有することが重要です。特に、死亡例や重篤な副作用を経験した症例については、詳細な検討を行い、今後の症例への教訓として活用する必要があります。
エプキンリ死亡例を踏まえた今後の課題
死亡例の発生を受けて、今後解決すべき課題が複数浮上しています。
バイオマーカーの開発 🧬
現在、CRS発症を予測する確立されたバイオマーカーは存在しません。フェリチン、IL-6、CRPなどの炎症マーカーは参考になりますが、より特異的で早期予測が可能なバイオマーカーの開発が急務です。
遺伝子多型解析やプロテオーム解析により、CRS高リスク患者を事前に識別できる可能性があり、今後の研究開発が期待されます。
投与量調整プロトコルの最適化 ⚖️
死亡例の1例では投与量を減量していたにも関わらず重篤なCRSが発症しており、現在の投与量調整プロトコルが十分でない可能性があります。患者の年齢、併存疾患、前治療歴などを総合的に考慮した、より詳細な投与量調整指針の策定が必要です。
CRS治療プロトコルの改善 🔄
トシリズマブ投与によっても救命できなかった症例があることから、現在のCRS治療プロトコルの限界が明らかになっています。コルチコステロイドの早期併用、免疫抑制薬の追加、血漿交換療法の適応など、より効果的な治療戦略の開発が求められます。
医療従事者の教育体制強化 📖
エプキンリを安全に使用するためには、医療従事者の十分な知識と経験が不可欠です。造血器腫瘍専門医だけでなく、看護師、薬剤師、検査技師等の多職種に対する教育プログラムの充実が必要です。
シミュレーション研修や症例ベースの教育プログラムを通じて、実践的な対応能力の向上を図ることが重要です。
長期安全性データの蓄積 📊
エプキンリは比較的新しい薬剤であり、長期安全性に関するデータが限られています。今後、より多くの症例データを蓄積し、死亡リスクファクターの特定や予防策の最適化を継続的に行う必要があります。
また、リアルワールドデータの収集と解析により、臨床試験では捉えきれない安全性情報を把握することも重要です。
エプキンリによる死亡例は医療現場に大きな衝撃を与えましたが、この経験を今後の安全な薬物療法の発展に活かしていくことが、医療従事者としての責務といえるでしょう。適切なリスク管理と継続的な安全性向上への取り組みにより、患者にとってより安全で効果的な治療選択肢を提供していくことが求められています。