スルホニル尿素薬（SU）の種類と特徴
スルホニル尿素薬（SU薬）は、経口血糖降下薬の中で最も長い歴史を持つ薬剤の一つです。1950年代に開発されて以来、2型糖尿病の治療に広く使用されてきました。SU薬は膵臓のβ細胞に作用し、インスリン分泌を促進することで血糖値を下げる効果があります。その確実な血糖降下作用から、現在でも多くの糖尿病患者の治療に用いられています。
SU薬は発売された時期によって第1世代、第2世代、第3世代に分類されており、それぞれ特徴や効果の強さが異なります。近年では単独での使用よりも、他の糖尿病治療薬と併用されることが増えています。
スルホニル尿素薬（SU）の第1世代製剤一覧と特性
第1世代のスルホニル尿素薬は、SU薬の中でも最も古いタイプの薬剤です。現在では後発品のみが薬価収載されているものもありますが、長年の使用実績があります。
第1世代のSU薬には以下のような製剤があります。
- アセトヘキサミド（250mg）
- 製造販売元：共和薬品工業株式会社
- 作用時間が比較的短く、1日複数回の服用が必要
- グリクロピラミド（250mg）
- 製造販売元：杏林製薬株式会社
- 中程度の血糖降下作用を持つ
- クロルプロパミド（250mg）
- 製造販売元：小林化工株式会社
- 現在は後発品のみが薬価収載されている
- 作用時間が長く、低血糖が遷延しやすい特徴がある
第1世代のSU薬は、第2世代や第3世代と比較すると効果の選択性が低く、副作用が出やすい傾向があります。そのため、現在では新規処方は少なくなっていますが、長期間使用している患者さんでは継続されているケースもあります。
これらの薬剤は、腎機能や肝機能が低下している患者さんでは代謝や排泄が遅延するため、低血糖のリスクが高まります。特に高齢者では注意が必要です。
スルホニル尿素薬（SU）の第2世代製剤一覧と血糖降下作用
第2世代のスルホニル尿素薬は、第1世代と比較して効果の選択性が高く、副作用が少ない特徴があります。現在でも広く使用されている薬剤が含まれています。
主な第2世代SU薬には以下のものがあります。
- グリベンクラミド
- 商品名：オイグルコン®、ダオニール®
- 規格：1.25mg、2.5mg
- 製造販売元：太陽ファルマ株式会社
- 血中半減期：約2.7時間
- 作用時間：12～24時間
- 一日の使用量：1.25～7.5mg
- 特徴：血糖降下作用が強く、低血糖に注意が必要
- グリクラジド
- 商品名：グリミクロン®
- 規格：20mg、40mg
- 製造販売元：住友ファーマ株式会社（提携：レ ラ ボラトワール セルヴィエ）
- 血中半減期：6～12時間
- 作用時間：6～24時間
- 一日の使用量：40～120mg
- 特徴：血糖降下作用は比較的弱く、低血糖のリスクが低い
第2世代のSU薬は、第1世代と比較して膵β細胞のSU受容体に対する選択性が高いため、より少ない用量で効果を発揮します。特にグリベンクラミドは強力な血糖降下作用を持ちますが、その分低血糖のリスクも高いため、高齢者や腎機能障害のある患者さんへの使用には注意が必要です。
グリクラジドは比較的作用が穏やかで、低血糖のリスクが低いことから、高齢者にも使用しやすい特徴があります。また、血管合併症の進行抑制効果も報告されています。
スルホニル尿素薬（SU）の第3世代製剤と最新の使用傾向
第3世代のスルホニル尿素薬は、より選択性が高く、副作用の少ない薬剤として開発されました。現在の糖尿病治療において重要な位置を占めています。
代表的な第3世代SU薬は以下の通りです。
- グリメピリド
- 商品名：アマリール®
- 規格：0.5mg、1mg、3mg
- 製造販売元：サノフィ株式会社
- 血中半減期：約1.5時間
- 作用時間：6～12時間
- 一日の使用量：1～6mg
- 特徴：血糖降下作用は中程度、インスリン抵抗性改善作用も有する
グリメピリドは現在最も広く使用されているSU薬の一つで、膵β細胞のSU受容体に対する選択性が高く、より少ない用量で効果を発揮します。また、インスリン抵抗性を改善する作用も持ち合わせているため、2型糖尿病の病態に合わせた治療が可能です。
最新の糖尿病治療ガイドラインでは、SU薬は単独ではなく、他の経口血糖降下薬との併用が推奨されています。特にDPP-4阻害薬やビグアナイド薬との併用が一般的です。併用することで、SU薬の用量を減らし、低血糖のリスクを軽減しながら、十分な血糖コントロールを達成することが可能になります。
近年では、低血糖リスクがより少ない新しいクラスの薬剤（SGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬など）の登場により、SU薬の使用は相対的に減少傾向にありますが、その確実な血糖降下作用と豊富な使用経験から、依然として重要な治療選択肢となっています。
スルホニル尿素薬（SU）の作用機序と血糖降下のメカニズム
スルホニル尿素薬（SU薬）の血糖降下作用は、主に膵臓β細胞に対する直接的な作用によるものです。その詳細なメカニズムを理解することで、効果と副作用の関係が明確になります。
SU薬の作用機序は以下のようなプロセスで進みます。
- SU受容体への結合：SU薬は膵β細胞膜上のSU受容体（SUR1）に結合します。
- ATP感受性カリウムチャネルの閉鎖：SU受容体と結合したSU薬は、ATP感受性カリウムチャネル（KATP）を閉鎖します。
- 細胞膜の脱分極：カリウムチャネルが閉鎖されることで細胞膜が脱分極し、電気的に興奮状態となります。
- カルシウムチャネルの開口：脱分極によって電位依存性カルシウムチャネルが開き、細胞外からカルシウムイオンが流入します。
- インスリン分泌の促進：細胞内カルシウム濃度の上昇により、インスリン含有顆粒の開口放出が促進され、インスリンが分泌されます。
近年の研究では、SU薬の新たな標的分子として「Epac2」が発見されています。Epac2はcAMP（サイクリックAMP）を感知するタンパク質で、SU薬がこのEpac2と結合することでインスリン分泌を促進する経路も明らかになっています。
SU薬の作用は血糖値に依存せずインスリン分泌を促進するため、食事摂取が不十分な状態や空腹時でも低血糖を引き起こす可能性があります。これがSU薬の主要な副作用である低血糖の原因となっています。
また、SU薬の効果は膵β細胞の機能が保たれていることが前提となるため、糖尿病の進行によりβ細胞の機能が低下すると、効果が減弱することがあります（二次無効）。このため、定期的な効果の評価と、必要に応じた治療法の見直しが重要です。
スルホニル尿素薬（SU）の副作用と長期使用における注意点
スルホニル尿素薬（SU薬）は効果的な血糖降下作用を持つ一方で、いくつかの重要な副作用や長期使用における注意点があります。これらを理解し適切に対処することが、安全な糖尿病治療につながります。
主な副作用
- 低血糖
- SU薬の最も重要な副作用は低血糖です
- 血糖値に関係なくインスリン分泌を促進するため、食事が遅れたり、運動量が増えたりした場合に低血糖を起こしやすい
- 特に作用持続時間の長いSU薬や高用量での使用時にリスクが高まる
- 高齢者、腎機能・肝機能障害のある患者では低血糖が遷延しやすく注意が必要
- 体重増加
- インスリン分泌の促進により、体重が増加しやすくなる
- 適切な食事療法と運動療法の継続が重要
- 二次無効
- 長期間使用していると効果が減弱することがある
- 膵β細胞の疲弊や減少が原因と考えられている
長期使用における注意点
最近の研究では、SU薬の長期使用による新たなリスクも明らかになっています。2024年に発表された研究によると、SU薬を5年以上使用した患者では、低血糖の認知障害（自覚障害性低血糖）のリスクが3倍以上に上昇することが報告されています。
この研究では、SU薬を5年以上使用した患者の低血糖の認知障害の発生率は70.7%に達したのに対し、使用期間が1年未満の患者では47.8%でした。一方、インスリン使用者では長期使用によって低血糖リスクが減少する傾向が見られました。
また、SU薬と他の薬剤との相互作用にも注意が必要です。以下の薬剤はSU薬の作用を増強し、低血糖リスクを高める可能性があります。
- 代謝を阻害する薬剤
- ワーファリン（抗凝固薬）
- ニューキノロン系抗菌薬
- ST合剤（バクトラミン）
- シメチジン、ラニチジン（H2受容体拮抗薬）
- フルコナゾール（抗真菌薬）
- SU薬の遊離血中濃度を上昇させる薬剤
- クラリスロマイシン（抗菌薬）とPPI（プロトンポンプ阻害薬）の併用
- 消炎鎮痛剤（フェニルブタゾンなど）
- 腎排泄を阻害する薬剤
- フィブラート系高脂血症治療薬
- プロベネシド（尿酸排泄促進薬）
これらの相互作用を理解し、他の薬剤との併用時には低血糖のリスクに特に注意する必要があります。
定期的な外来診療を受け、血糖値のモニタリングや合併症のスクリーニングを行うことで、低血糖のリスクを軽減できることも報告されています。特に高齢者や腎機能障害のある患者では、より慎重な経過観察が必要です。
スルホニル尿素薬（SU）と他の糖尿病治療薬との併用戦略
現代の糖尿病治療では、単一の薬剤による治療よりも、複数の作用機序の異なる薬剤を組み合わせることで、より効果的な血糖コントロールを目指す傾向にあります。スルホニル尿素薬（SU薬）も例外ではなく、他の糖尿病治療薬との適切な併用が重要となっています。
SU薬と他の経口血糖降下薬の併用
- SU薬 + ビグアナイド薬（メトホルミンなど）
- 作用機序が異なるため相補的な効果が期待できる
- メトホルミンはインスリン抵抗性を改善し、肝臓での糖新生を抑制
- 低血糖リスクを増加させずに血糖コントロールを改善できる
- 体重増加の抑制効果も期待できる
- SU薬 + DPP-4阻害薬（シタグリプチンなど）
- DPP-4阻害薬はGLP-1の分解を抑制し、食後のインスリン分泌を促進
- 血糖依存的にインスリン分泌を促進するため、低血糖リスクが低い
- SU薬の用量を減らすことで、低血糖リスクを軽減しながら効果を維持できる
- SU薬 + α-グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）
- α-GIは小腸での糖質の吸収を遅らせ、食後高血糖を抑制
- 食後の急激な血糖上昇を抑えることで、SU薬の効果を補完
- 研究では8つの文献でこの併用の有効性が報告されている
- SU薬 + チアゾリジン薬（ピオグリタゾンなど）
- チアゾリジン薬はインスリン感受性を改善
- SU薬のインスリン分泌促進作用と相乗効果が期待できる
- 体重増加や浮腫のリスクに注意が必要
併用禁忌・注意が必要な組み合わせ
- 複数のSU薬の併用
- 同じ作用機序を持つ薬剤の併用は効果の増強よりも副作用のリスクが高まるため推奨されない
- SU薬 + グリニド薬（ナテグリニドなど）
- 両者とも同様のメカニズムでインスリン分泌を促進するため、併用は薬理作用上意味がなく、低血糖リスクが増加する
SU薬が効果不十分な場合の対応
SU薬による治療効果が不十分な場合（二次無効）には、以下のような対応が考えられます。
- 他の経口血糖降下薬との併用
- 作用機序の異なる薬剤を追加することで効果の改善を図る
- 就眠前インスリン療法への切り替え
- 特に空腹時血糖値の高い患者に有効
- 研究では5つの文献でSU薬二次無効例に対する就眠前インスリン療法の有効性が報告されている
- GLP-1受容体作動薬の追加
- 食後血糖値の改善と体重減少効果が期待できる
- インクレチンの作用を利用した新しい治療アプローチ
- SGLT2阻害薬の追加
- 腎臓での糖再吸収を抑制し、尿中に糖を排泄
- インスリン非依存的な作用機序のため、β細胞機能が低下した患者にも効果が期待できる
適切な併用療法の選択には、患者の年齢、体重、腎機能、肝機能、低血糖のリスク、合併症の有無などを総合的に評価することが重要です。また、定期的な効果判定と副作用のモニタリングを行い、必要に応じて治療内容を見直すことが推奨されます。
糖尿病治療の目標は単に血糖値を下げるだけでなく、合併症の予防や患者のQOL向上にあります。SU薬と他の糖尿病治療薬を適切に組み合わせることで、より安全で効果的な治療が可能となります。