α4インテグリン阻害薬の一覧と特徴
α4インテグリン阻害薬は、炎症性腸疾患（IBD）の治療において重要な役割を果たしています。これらの薬剤は、炎症性細胞表面に発現するα4インテグリンと血管内皮細胞上の接着分子との結合を阻害することで、炎症性細胞の腸管への過剰な浸潤を抑制し、抗炎症作用を発揮します。
現在、日本で承認されているα4インテグリン阻害薬には、経口薬と注射薬があり、それぞれ異なる特徴と適応を持っています。これらの薬剤は、従来の治療法で効果不十分な患者さんに新たな治療選択肢を提供しています。
α4インテグリン阻害薬カロテグラストメチル（カログラ錠）の特徴
カロテグラストメチル（商品名：カログラ錠120mg）は、世界初の経口投与可能なα4インテグリン阻害剤として2022年に日本で承認されました。EAファーマ株式会社が独自に創製した低分子化合物で、キッセイ薬品工業株式会社との共同開発により実用化されました。
カロテグラストメチルの主な特徴は以下の通りです。
- 作用機序：α4β1インテグリンとα4β7インテグリンの両方に作用し、炎症性細胞の腸管への浸潤を抑制
- 用法・用量：成人には1回8錠（960mg）を1日3回食後に経口投与
- 適応：中等症の活動期潰瘍性大腸炎（5-ASA製剤で効果不十分または不耐の患者）
- 薬価：199.7円/錠（2025年4月現在）
- 規制区分：劇薬、処方箋医薬品
カロテグラストメチルは体内でエステラーゼにより加水分解され、活性代謝物であるカロテグラストとなって薬理作用を発揮します。経口投与が可能であるため、患者さんの利便性が高く、通院頻度を減らせるというメリットがあります。
主な副作用としては、頭痛（1～5%未満）、悪心・腹部不快感（1～5%未満）、肝機能異常（1～5%未満）、発疹・蕁麻疹（1～5%未満）などが報告されています。また、CYP3A4阻害作用があるため、ミダゾラムやアトルバスタチンなどのCYP3A4基質となる薬剤との相互作用に注意が必要です。
抗α4β7インテグリン抗体製剤ベドリズマブ（エンタイビオ）の位置づけ
ベドリズマブ（商品名：エンタイビオ）は、ヒト化抗α4β7インテグリンモノクローナル抗体製剤で、腸管選択的に作用する生物学的製剤です。α4β7インテグリンと腸管内皮細胞上のMAdCAM-1との結合を特異的に阻害することで、炎症性細胞の腸管への浸潤を抑制します。
ベドリズマブの主な特徴。
- 投与経路：点滴静注またはペン・シリンジ製剤による皮下注射
- 用法・用量。
- 点滴静注：300mgを0、2、6週、以降8週間隔で投与
- 皮下注射：初回は点滴静注で、2回目以降は108mgを2週間隔で皮下投与
- 適応：中等症から重症の活動期潰瘍性大腸炎およびクローン病
- 特徴：腸管選択的に作用するため、全身性の免疫抑制が少なく、感染症リスクが比較的低い
ベドリズマブは、抗TNFα抗体製剤で効果不十分または不耐の患者さんにも効果が期待できる薬剤として位置づけられています。また、腸管選択的に作用するため、進行性多巣性白質脳症（PML）などの重篤な中枢神経系の副作用リスクが低いとされています。
α4インテグリン阻害薬と他の潰瘍性大腸炎治療薬との比較
潰瘍性大腸炎の治療薬は多岐にわたり、それぞれ異なる作用機序と特徴を持っています。α4インテグリン阻害薬と他の治療薬を比較すると以下のようになります。
| 薬剤分類 | 代表的な薬剤 | 投与経路 | 主な特徴 | 適応 |
|---|---|---|---|---|
| α4インテグリン阻害薬 | カロテグラストメチル | 経口 | 世界初の経口α4インテグリン阻害剤 | 中等症活動期UC |
| 抗α4β7インテグリン抗体 | ベドリズマブ | 点滴/皮下注 | 腸管選択的に作用 | 中等症～重症UC/CD |
| 5-ASA製剤 | メサラジン | 経口/注腸 | 第一選択薬、安全性が高い | 軽症～中等症UC |
| ステロイド薬 | プレドニゾロン | 経口/静注 | 強力な抗炎症作用、寛解導入に使用 | 中等症～重症UC |
| 免疫調節薬 | アザチオプリン | 経口 | 寛解維持に使用 | 中等症～重症UC |
| 抗TNFα抗体製剤 | インフリキシマブ | 点滴 | 強力な抗炎症作用 | 中等症～重症UC/CD |
| JAK阻害薬 | トファシチニブ | 経口 | シグナル伝達を阻害 | 中等症～重症UC |
| 抗IL12/23抗体製剤 | ウステキヌマブ | 点滴/皮下注 | サイトカイン阻害 | 中等症～重症UC/CD |
α4インテグリン阻害薬の特徴的な点は、炎症性細胞の腸管への浸潤を特異的に抑制することで、全身性の免疫抑制作用が比較的少ないことです。特にカロテグラストメチルは経口投与が可能であり、患者さんの利便性が高いという利点があります。
一方、生物学的製剤（抗TNFα抗体、抗α4β7インテグリン抗体など）は強力な効果が期待できますが、注射による投与が必要で、免疫原性による二次無効や感染症リスクがあります。JAK阻害薬は経口投与可能ですが、帯状疱疹などの感染症リスクや血栓症リスクに注意が必要です。
α4インテグリン阻害薬の臨床試験成績と有効性評価
カロテグラストメチル（カログラ錠）の製造販売承認は、標準薬である5-アミノサリチル酸製剤（5-ASA）を用いても効果不十分または不耐であった中等度活動期の潰瘍性大腸炎患者を対象に行われた第Ⅲ相臨床試験（AJM300/CT3）等の結果に基づいています。
この臨床試験では、カロテグラストメチル960mg（1回8錠）を1日3回、8週間投与した結果、プラセボ群と比較して有意に高い有効性が示されました。主要評価項目である「8週時点での臨床的寛解率」において、カロテグラストメチル群ではプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められました。
また、副次評価項目である「内視鏡的改善率」や「粘膜治癒率」においても、プラセボ群と比較して良好な結果が得られています。特に、5-ASA製剤で効果不十分であった患者サブグループにおいても有効性が確認されており、新たな治療選択肢として期待されています。
一方、ベドリズマブ（エンタイビオ）は、GEMINI 1試験において、6週時点での臨床的寛解率がプラセボ群と比較して有意に高く、52週時点での寛解維持率も良好であることが示されています。特に、抗TNFα抗体製剤での治療歴がない患者では高い有効性が報告されています。
これらの臨床試験結果から、α4インテグリン阻害薬は5-ASA製剤で効果不十分な潰瘍性大腸炎患者に対する有効な治療選択肢であることが示されています。
α4インテグリン阻害薬の安全性プロファイルと副作用管理
α4インテグリン阻害薬の安全性プロファイルは、その作用機序や投与経路によって異なります。
カロテグラストメチル（カログラ錠）の主な副作用としては、以下が報告されています。
- 頻度1～5%未満：頭痛、悪心、腹部不快感、肝機能異常、AST増加、LDH増加、関節痛、発疹、蕁麻疹、上咽頭炎、上気道の炎症、発熱、CRP増加
- 頻度1%未満：感覚鈍麻、嘔吐、口内炎、胃食道逆流性疾患、胃腸炎、消化不良、腹部膨満、腹痛、白血球数増加、尿中蛋白陽性、鼻出血、アミラーゼ増加
カロテグラストメチルは肝臓で代謝されるため、中等度から高度の肝機能障害患者では血中濃度が上昇する可能性があり、注意が必要です。また、CYP3A4阻害作用を有するため、CYP3A4の基質となる薬剤（ミダゾラム、アトルバスタチンなど）との併用には注意が必要です。
一方、ベドリズマブ（エンタイビオ）は腸管選択的に作用するため、全身性の免疫抑制が少なく、感染症リスクが比較的低いという特徴があります。主な副作用としては、上気道感染、頭痛、関節痛、悪心などが報告されていますが、重篤な副作用の発現頻度は低いとされています。
α4インテグリン阻害薬の副作用管理のポイント。
- 定期的な肝機能検査：特にカロテグラストメチル投与時には、定期的な肝機能検査が推奨されます
- 感染症のモニタリング：上気道感染などの感染症症状に注意し、早期発見・早期治療を心がけます
- 薬物相互作用の確認：併用薬との相互作用に注意し、必要に応じて用量調整を検討します
- 過敏症状の観察：発疹、蕁麻疹などのアレルギー症状が現れた場合は、速やかに医師に相談するよう患者さんに指導します
これらの副作用管理を適切に行うことで、α4インテグリン阻害薬の安全性を確保しながら、効果的な治療を継続することが可能となります。
α4インテグリン阻害薬の将来展望と開発中の新薬
α4インテグリン阻害薬の分野では、現在承認されている薬剤に加えて、いくつかの新薬が開発中です。これらの新薬は、より高い有効性や安全性、あるいは投与の利便性の向上を目指しています。
現在開発中の主なα4インテグリン関連薬剤。
- エトロリズマブ（抗β7インテグリン抗体）：α4β7およびαEβ7インテグリンの両方に作用する抗体で、潰瘍性大腸炎とクローン病を対象とした臨床試験が進行中です。皮下投与が可能で、4週間隔での投与が検討されています。
- オンタマリマブ（抗MAdCAM-1抗体）：α4β7インテグリンの結合相手であるMAdCAM-1を標的とする抗体で、間接的にα4β7インテグリンの機能を阻害します。皮下投与が可能で、潰瘍性大腸炎とクローン病を対象とした臨床試験が進行中です。
- スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体調節薬：オザニモド、エトラシモド、アミセリモドなどが開発中で、リンパ球の腸管への浸潤を抑制する作用があります。経口投与が可能であり、潰瘍性大腸炎を対象とした臨床試験で有望な結果が報告されています。
これらの新薬の開発により、α4インテグリン阻害薬を含む「リンパ球の腸管への浸潤を抑制する薬剤」の選択肢が拡大することが期待されています。特に経口投与可能な薬剤の開発は、患者さんの利便性向上に寄与するでしょう。
また、現在のα4インテグリン阻害薬の課題として、効果の予測因子の特定や最適な治療シーケンスの確立があります。今後の研究により、どのような患者さんにα4インテグリン阻害薬が最も効果的かを予測するバイオマーカーの開発や、他の生物学的製剤やJAK阻害薬との使い分けに関するエビデンスの蓄積が期待されています。
さらに、現在は中等症の活動期潰瘍性大腸炎が主な適応となっていますが、今後はクローン病や他の免疫関連疾患への適応拡大の可能性も検討されています。特にカロテグラストメチルは経口投与可能な特性を活かし、様々な疾患への応用が期待されています。
α4インテグリン阻害薬の分野は比較的新しく、今後の研究や臨床経験の蓄積により、さらなる発展が期待される領域です。医療従事者は最新の情報を常にアップデートし、患者さんに最適な治療を提供できるよう努めることが重要です。
カロテグラストメチルの詳細な薬理学的特徴と臨床試験成績についての詳細論文
PMDAによるカロテグラストメチルの審査報告書（詳細な臨床データを含む）