ヘパリン製剤一覧と抗凝固薬の特徴と副作用

ヘパリン製剤一覧と抗凝固薬の種類

ヘパリン製剤一覧と抗凝固薬の種類

ヘパリン製剤の基本情報

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抗凝固作用

ヘパリン製剤はアンチトロンビンを活性化し、血液凝固を阻害します。透析や血栓症治療に広く使用されています。

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製剤の種類

未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質など様々な種類があり、それぞれ特性が異なります。

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注意点

出血リスクやヘパリン起因性血小板減少症（HIT）などの副作用に注意が必要です。患者の状態に合わせた選択が重要です。

ヘパリン製剤の分類と作用機序

ヘパリン製剤は、抗凝固薬として広く臨床で使用されている重要な薬剤群です。これらの製剤は主に血液凝固を阻害する目的で使用され、その作用機序は主にアンチトロンビンの活性化を介しています。

ヘパリン製剤は大きく分けて以下の3種類に分類されます。

未分画ヘパリン（UFH）
- 分子量：3,000～30,000Da（平均約15,000Da）
- 作用：アンチトロンビンを活性化し、トロンビンとXa因子の両方を阻害
- 半減期：約60分（静脈内投与時）
低分子量ヘパリン（LMWH）
- 分子量：4,000～6,500Da
- 作用：主にXa因子を選択的に阻害（トロンビン阻害作用は弱い）
- 半減期：2～4時間（皮下投与時）
ヘパリン類似物質
- 主に外用薬として使用
- 保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用を持つ

ヘパリンの抗凝固作用は、アンチトロンビンという血液中のタンパク質と結合することで発揮されます。この結合によりアンチトロンビンの構造が変化し、トロンビンやXa因子などの凝固因子を不活性化する能力が約1,000倍に増強されます。未分画ヘパリンはトロンビンとXa因子の両方を阻害しますが、低分子量ヘパリンは主にXa因子を選択的に阻害します。

ヘパリンが抗トロンビン作用を発揮するためには、17個以上の糖鎖を持つ必要があります。そのため、低分子量ヘパリンは抗トロンビン作用が弱く、主に抗Xa作用を示します。この特性の違いが、両者の臨床効果と副作用プロファイルの差異につながっています。

ヘパリン製剤一覧と薬価比較

ヘパリン製剤は様々な製薬会社から多様な剤形で販売されています。以下に主なヘパリン製剤の一覧と薬価を示します。

未分画ヘパリン製剤

製品名	メーカー	規格	薬価
ヘパリンNa注5千単位/5mL「モチダ」	持田製薬	5,000単位/5mL	165円/瓶
ヘパリンNa注1万単位/10mL「モチダ」	持田製薬	10,000単位/10mL	391円/瓶
ヘパリンナトリウム注N5千単位/5mL「AY」	エイワイファーマ	5,000単位/5mL	165円/管
ヘパリンナトリウム注N1万単位/10mL「AY」	エイワイファーマ	10,000単位/10mL	391円/瓶
ヘパリンナトリウム注5万単位/50mL「AY」	エイワイファーマ	50,000単位/50mL	1,438円/瓶
ヘパリンナトリウム注10万単位/100mL「AY」	エイワイファーマ	100,000単位/100mL	2,727円/瓶

透析用ヘパリン製剤

製品名	メーカー	規格	薬価
ヘパフィルド透析用150単位/mLシリンジ20mL	大塚製薬工場	150単位/mL×20mL	233円/筒
ヘパフィルド透析用200単位/mLシリンジ20mL	大塚製薬工場	200単位/mL×20mL	255円/筒
ヘパフィルド透析用250単位/mLシリンジ20mL	大塚製薬工場	250単位/mL×20mL	255円/筒
ヘパリンNa透析用150単位/mLシリンジ20mL「フソー」	扶桑薬品工業	150単位/mL×20mL	233円/筒
ヘパリンNa透析用250単位/mLシリンジ20mL「ニプロ」	ニプロ	250単位/mL×20mL	255円/筒

ロック用ヘパリン製剤

製品名	メーカー	規格	薬価
ヘパフラッシュ10単位/mLシリンジ5mL	テルモ	10単位/mL×5mL	131円/筒
ヘパフラッシュ100単位/mLシリンジ5mL	テルモ	100単位/mL×5mL	155円/筒
ヘパリンNaロック用10単位/mLシリンジ「オーツカ」5mL	大塚製薬工場	10単位/mL×5mL	131円/筒
ヘパリンNaロック用100単位/mLシリンジ「ニプロ」5mL	ニプロ	100単位/mL×5mL	155円/筒

ヘパリンカルシウム製剤

製品名	メーカー	規格	薬価
ヘパリンCa皮下注2万単位/0.8mL「サワイ」	沢井製薬	20,000単位/0.8mL	1,068円/瓶
ヘパリンCa皮下注1万単位/0.4mL「サワイ」	沢井製薬	10,000単位/0.4mL	1,221円/瓶
ヘパリンカルシウム皮下注5千単位/0.2mLシリンジ「モチダ」	持田製薬	5,000単位/0.2mL	522円/筒

低分子量ヘパリン製剤

製品名	メーカー	規格	薬価
クレキサン皮下注キット2000IU	サノフィ	2,000IU	650円/筒

これらの製剤は、使用目的や投与経路によって選択されます。透析用製剤は主に血液透析時の体外循環回路内での抗凝固目的で、ロック用製剤はカテーテル内腔の血液凝固防止のために使用されます。皮下注射用のヘパリンカルシウム製剤は、長時間作用型として血栓予防に用いられることが多いです。

ヘパリン製剤の適応症と使用方法

ヘパリン製剤は様々な臨床状況で使用される重要な抗凝固薬です。その適応症と使用方法について詳しく解説します。

1. 未分画ヘパリンの適応症

播種性血管内凝固症候群（DIC）の治療
血液体外循環時の抗凝固（人工透析、人工心肺など）
血管カテーテル挿入時の血液凝固防止
輸血および血液検査時の抗凝固
血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、四肢動脈血栓塞栓症など）の治療および予防
急性冠症候群（不安定狭心症、非ST上昇型心筋梗塞）の治療

2. 低分子量ヘパリンの適応症

フラグミン（ダルテパリンナトリウム）：血液体外循環時の抗凝固、DICの治療
クレキサン（エノキサパリンナトリウム）：下肢整形外科手術後の静脈血栓塞栓症予防、腹部手術後の静脈血栓塞栓症予防

3. ヘパリン類似物質の適応症（外用薬）

皮膚疾患における乾燥・角化症状
血行障害に基づく皮膚疾患（凍瘡、肢端紅痛症など）
外傷（打撲、捻挫、挫傷）後の腫脹・疼痛

投与方法と用量

未分画ヘパリン
- 静脈内投与：初回10,000～15,000単位、その後は1時間あたり5,000～10,000単位を持続点滴
- 皮下投与：1回5,000単位を8～12時間ごとに投与
- 透析時：初回1,000～3,000単位のボーラス投与後、時間あたり500～1,500単位を持続投与
- モニタリング：活性化部分トロンビン時間（APTT）を正常値の1.5～2.5倍に維持
低分子量ヘパリン
- クレキサン：術後の静脈血栓予防として2,000IUを1日1回皮下注射
- フラグミン：DIC治療として1日量75単位/kgを24時間持続静注
ヘパリン類似物質（外用薬）
- 適量を1日1～数回、患部に塗布

特殊な状況での使用法

腎機能障害患者
- 低分子量ヘパリンは主に腎排泄のため、重度の腎障害患者では減量が必要
- クレアチニンクリアランス30mL/min未満の患者では未分画ヘパリンが推奨される
高齢者
- 出血リスクが高いため、通常より低用量から開始し、慎重に増量
妊婦
- ヘパリンは胎盤を通過しないため、妊娠中の抗凝固療法に適している
- 妊娠中の血栓塞栓症予防・治療には低分子量ヘパリンが第一選択
小児
- 体重に応じた用量調整が必要
- 新生児では薬物動態が成人と異なるため、より頻回なモニタリングが必要

ヘパリン製剤の使用に際しては、患者の病態（出血リスク、腎機能、体重など）を考慮し、適切な製剤と用量を選択することが重要です。また、定期的な凝固能モニタリングと副作用チェックを行うことで、安全かつ効果的な抗凝固療法を実施することができます。

ヘパリン製剤の副作用と対策

ヘパリン製剤は有用な抗凝固薬ですが、いくつかの重要な副作用があります。これらを理解し適切に対処することは、安全な治療のために不可欠です。

1. 出血性合併症

ヘパリン製剤の最も一般的かつ重大な副作用は出血です。軽度の皮下出血から生命を脅かす重篤な出血まで様々です。

発生頻度: 未分画ヘパリン使用患者の約10-20%
リスク因子: 高齢、腎機能障害、肝機能障害、低体重、併用薬（抗血小板薬、NSAIDs）、最近の手術歴
出血部位と重症度:

出血部位	重症度	特徴
消化管	中～重症	黒色便、吐血として現れることが多い
脳	重症	頭痛、意識障害、神経学的異常として現れる
後腹膜	重症	腹痛、腰痛、ショック症状を伴うことがある
皮下	軽症	注射部位周囲の内出血、紫斑

対策:
1. 適切な用量調整とモニタリング（APTT、抗Xa活性）
2. 高リスク患者では低用量から開始
3. 侵襲的処置前の一時中止
4. 重篤な出血時はプロタミン硫酸塩で中和（未分画ヘパリン100単位に対しプロタミン1mgが目安）

2. ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）

HITは免疫学的機序によって引き起こされる重篤な合併症で、血小板減少と血栓形成を特徴とします。

発生頻度: 未分画ヘパリン使用患者の約0.5-5%、低分子量ヘパリンでは0.1-1%
発症時期: 典型的には投与開始後5-14日、過去にHITの既往がある場合は24時間以内に発症することもある
臨床像:
- 血小板数が50%以上減少
- 皮膚壊死
- 静脈・動脈血栓症（四肢虚血、脳梗塞、肺塞栓症など）
診断:
- 4Tsスコア（血小板減少の程度、タイミング、血栓症の有無、他の原因の可能性）
- 抗PF4/ヘパリン複合体抗体検査
- 機能的検査（セロトニン放出試験など）
対策:
1. ヘパリン製剤の即時中止
2. 代替抗凝固薬への切り替え（アルガトロバン、ダナパロイドなど）
3. 血小板輸血は禁忌（血栓形成を促進する可能性）
4. 定期的な血小板数モニタリング（2-3日ごと）

3. 脂質異常症

長期ヘパリン投与は脂質代謝に影響を与え、脂質異常症を引き起こすことがあります。

機序: ヘパリンはリポタンパクリパーゼを活性化し、脂肪組織からの脂肪酸遊離を促進
臨床像: 高トリグリセリド血症、低HDLコレステロール血症
対策:
1. 定期的な脂質プロファイルのモニタリング
2. 長期使用が必要な場合は低分子量ヘパリンへの切り替えを検討
3. 必要に応じて脂質異常症治療薬の併用

4. アレルギー反応

発生頻度: 比較的稀（約0.1-1%）
臨床像: 蕁麻疹、発疹、発熱、アナフィラキシー反応
対策:
1. 過去のアレルギー歴の確認
2. 発症時はヘパリン製剤の中止と対症療法
3. 重度のアレルギー既往患者には代替抗凝固薬を検討

5. 骨粗鬆症

長期（3ヶ月以上）のヘパリン投与は骨密度低下と骨粗鬆症のリスク増加に関連しています。

機序: 骨芽細胞活性の抑制と破骨細胞活性の促進
リスク因子: 高用量、長期使用、高齢、女性、ステロイド併用
対策:
1. 可能な限り短期間の使用
2. 低分子量ヘパリンの使用（骨への影響が少ない）
3. カルシウムとビタミンDの補充
4. 定期的な骨密度測定

副作用の早期発見と適切な対応のために、ヘパリン製剤使用中は以下のモニタリングが推奨されます。

凝固パラメータ（APTT、抗Xa活性）
血小板数（特に投与開始後5-14日）
出血徴候の観察
長期使用時は脂質プロファイルと骨密度

日本血栓止血学会誌に掲載されたヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の診断・治療に関する詳細情報

ヘパリン類似物質の外用薬と市販薬

ヘパリン類似物質は、医療用外用薬として長年使用されてきた成分ですが、近年では市販薬としても広く普及しています。ここでは、ヘパリン類似物質を含む外用薬の特徴と市販薬について解説します。

ヘパリン類似物質の作用機序

ヘパリン類似物質は、注射用ヘパリンとは異なり、主に以下の3つの作用を持ちます。

保湿作用: 角層の水分量を増加させ、皮膚の乾燥を改善
抗炎症作用: 皮膚のバリア機能を高め、外部刺激による炎症を抑制
血行促進作用: 皮膚の微小循環を改善し、新陳代謝を促進

これらの作用により、乾燥肌や角化症、血行障害に基づく皮膚疾患に効果を発揮します。

医療用ヘパリン類似物質外用薬

製品名	メーカー	剤形	薬価
ヒルドイドソフト軟膏0.3%	マルホ	軟膏	18.2円/g
ヒルドイドクリーム0.3%	マルホ	クリーム	18.2円/g
ヒルドイドローション0.3%	マルホ	ローション	18.2円/g
ヒルドイドゲル0.3%	マルホ	ゲル	10.8円/g
ヘパリン類似物質クリーム0.3%「日医工」	帝國製薬	クリーム	3.7円/g
ヘパリン類似物質ローション0.3%「日医工」	帝國製薬	ローション	3.7円/g
ヘパリン類似物質外用スプレー0.3%「日医工」	日医工岐阜工場	スプレー	8.2円/g

剤形による特徴と使い分け

各剤形には特徴があり、症状や部位に応じて使い分けることが重要です。

クリーム: 水中油型で、べたつきが少なく使用感が良好。顔や手など露出部位に適している。
軟膏: 油中水型で、保湿効果が高く、乾燥が強い部位に適している。
ローション: 伸びが良く、広範囲や毛髪部位に使いやすい。
ゲル: さっぱりとした使用感で、夏場や脂性肌に適している。
スプレー: 手が届きにくい部位や広範囲に簡便に使用できる。

市販薬（OTC）のヘパリン類似物質製品

近年、ヘパリン類似物質を含む市販薬も多数販売されています。

製品名	メーカー	剤形	特徴
HPクリーム	グラクソ・スミスクライン	クリーム	かゆみを抑える成分も配合
ヒルマイルドクリーム	健栄製薬	クリーム	低刺激性で赤ちゃんにも使用可能
メンソレータムADクリームm	ロート製薬	クリーム	メントール配合でかゆみを抑制
ピアソンHPローション	第一三共ヘルスケア	ローション	広範囲に使いやすい
ウレパールプラスクリーム	大鵬薬品	クリーム	尿素も配合した高保湿タイプ

使用上の注意点

適切な使用量: 成人の場合、クリームやローションは1回の使用につき2～3gが目安（500円玉大）
使用頻度: 通常1日1～3回、症状に応じて適宜増減
使用部位: 顔面、四肢、体幹など広範囲に使用可能だが、粘膜や目の周囲は避ける
副作用: まれに接触皮膚炎、発赤、かゆみなどが現れることがある
相互作用: 他の外用薬との併用は原則として避ける

効果的な使用法

ヘパリン類似物質外用薬の効果を最大化するためのポイント。

入浴後など、皮膚が湿っている状態で使用すると浸透性が高まる
塗布後は軽くマッサージするように馴染ませる
乾燥が強い部位には、就寝前に厚めに塗布する
症状が改善しても、再発予防のために継続使用が推奨される

ヘパリン類似物質は、ステロイド外用薬と異なり長期使用による皮膚萎縮などの副作用が少ないため、慢性的な乾燥肌の治療に適しています。また、ステロイド外用薬からの離脱時の補助療法としても有用です。

日本皮膚科学会による「皮膚疾患診療ガイドライン」でのヘパリン類似物質の位置づけに関する情報

ヘパリン製剤と透析治療の最新動向

透析治療においてヘパリン製剤は不可欠な抗凝固薬ですが、近年ではその使用法や代替薬に関する新たな知見が蓄積されています。ここでは、透析治療におけるヘパリン製剤の最新動向について解説します。

透析時の抗凝固療法の基本

透析治療では、体外循環中の血液凝固を防止するために抗凝固薬が必須です。従来は未分画ヘパリンが主流でしたが、現在では患者の状態に応じて様々な抗凝固薬が選択されています。

透析用抗凝固薬の種類と特徴

抗凝固薬	半減期	主な作用機序	特徴
未分画ヘパリン	約60分	AT活性化によるトロンビン・Xa因子阻害	最も一般的、モニタリング容易
低分子量ヘパリン	2-4時間	主にXa因子阻害	出血リスク低減、投与回数減少
アルガトロバン	約30分	直接的トロンビン阻害	HIT患者に有用、肝代謝
ナファモスタット	5-8分	プロテアーゼ阻害	出血リスク高い患者に適する、短時間作用

透析患者におけるヘパリン使用の最新アプローチ

個別化投与プロトコル
最近の研究では、患者の体重、年齢、腎機能残存度、併存疾患などを考慮した個別化投与プロトコルの有効性が示されています。特に高齢透析患者では、標準投与量の70-80%から開始し、凝固状態をモニタリングしながら調整する方法が推奨されています。
ボーラス投与と持続投与の最適化
従来は初回ボーラス投与後の持続投与が一般的でしたが、最新のアプローチでは。
- 短時間透析（4時間未満）：ボーラス投与のみ
- 長時間透析（4時間以上）：少量ボーラス+持続投与
このアプローチにより、総ヘパリン使用量の削減と出血リスクの低減が可能になります。
無ヘパリン透析の適応拡大
出血リスクの高い患者や緊急手術後の患者に対して、無ヘパリン透析（生理食塩水によるフラッシュ法）の技術が向上しています。最新の高性能ダイアライザーと適切な血流量設定により、抗凝固薬なしでも4時間程度の透析が可能になってきています。
地域差を考慮した抗凝固プロトコル
日本の透析患者は欧米に比べて体格が小さく、出血リスクも異なるため、日本人に適した投与量の見直しが進んでいます。日本透析医学会のガイドラインでは、初回投与量として欧米の推奨量より20-30%少ない量が提案されています。

透析患者におけるヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の管理

透析患者はヘパリン曝露が頻回であるため、HIT発症リスクが高いとされています。最新のHIT管理アプローチには以下が含まれます。

リスク評価: 透析導入時と定期的な血小板数モニタリング
早期発見: 血小板数が30%以上減少した場合は4Tsスコアによる評価
代替療法: HITが疑われる場合、アルガトロバンまたはナファモスタットへの切り替え
再導入: HITが確定した患者では、将来的にもヘパリン製剤の使用は避ける

新たな抗凝固アプローチ

最近の研究では、従来のヘパリン製剤に代わる新たな抗凝固アプローチも検討されています。

地域クエン酸抗凝固法（Regional Citrate Anticoagulation: RCA）
クエン酸を透析回路に注入してカルシウムをキレートし、回路内の血液凝固を防止する方法です。体内に戻る際にカルシウムを補充することで、全身の抗凝固作用を最小限に抑えることができます。特に出血リスクの高い患者に有用とされています。
直接経口抗凝固薬（DOAC）と透析
非弁膜症性心房細動を合併する透析患者に対して、ワルファリンの代替としてDOACの使用が検討されています。アピキサバンは透析患者でも使用可能とされていますが、透析中の抗凝固にはヘパリン製剤が併用されます。
プロスタサイクリン誘導体
プロスタサイクリン誘導体（PGI2）は血小板凝集抑制作用を持ち、重度の出血リスクがある患者の透析に使用されることがあります。ただし、血圧低下などの副作用に注意が必要です。

透析施設におけるヘパリン製剤の選択と経済性

透析施設では、有効性と安全性に加えて経済性も考慮したヘパリン製剤の選択が重要です。後発医薬品の普及により、未分画ヘパリンの薬価は大幅に低下しています。一方、ナファモスタットは薬価が高く、長期使用は経済的負担が大きいため、出血リスクの高い期間に限定して使用されることが多いです。

透析治療におけるヘパリン製剤の使用は、患者の状態、合併症、出血リスク、施設の方針などを総合的に考慮して個別化することが重要です。最新のエビデンスに基づいた適切な抗凝固療法の選択が、安全かつ効果的な透析治療につながります。

日本透析医学会による「血液透析患者の抗凝固療法ガイドライン」の最新情報