ドパミン受容体部分作動薬（DPA）一覧と特徴
ドパミン受容体部分作動薬（DPA: Dopamine Partial Agonist）は、統合失調症治療における非定型抗精神病薬の一種として重要な位置を占めています。DPAは従来の抗精神病薬と異なり、ドパミン神経伝達のバランスを調整する独特の作用機序を持っています。
DPAはドパミン作動性神経伝達が過剰活動状態の場合にはドパミンD2受容体のアンタゴニスト（遮断薬）として作用し、逆にドパミン作動性神経伝達が低下している場合にはドパミンD2受容体のアゴニスト（作動薬）として作用します。この二面性を持つ作用により、脳内のドパミン神経伝達を適切なレベルに調整することが可能となります。
この作用機序により、統合失調症の陽性症状（幻覚や妄想など）と陰性症状（感情の平板化や意欲低下など）の両方に効果を発揮しながら、従来の抗精神病薬で問題となっていた副作用を軽減することができます。
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）の種類と製剤一覧
現在、日本で承認されているドパミン受容体部分作動薬（DPA）は主に2種類あります。
- アリピプラゾール（商品名：エビリファイ）
- 先発医薬品：大塚製薬のエビリファイ
- 剤形：錠剤、OD錠（口腔内崩壊錠）、散剤、液剤、持続性注射剤（エビリファイ持続性水懸筋注用）
- 用量：3mg、6mg、12mg、24mg（錠剤・OD錠）
- ジェネリック医薬品：多数の製薬会社から発売されています
- ブレクスピプラゾール（商品名：レキサルティ）
- 先発医薬品：大塚製薬のレキサルティ
- 剤形：錠剤
- 用量：1mg、2mg、4mg
アリピプラゾールは2006年に日本で承認された最初のDPAであり、その後ブレクスピプラゾールが2018年に承認されました。ブレクスピプラゾールはアリピプラゾールをもとに開発された第二世代のDPAと言えます。
両剤とも大塚製薬によって開発された薬剤であり、基本的な作用機序は共通していますが、受容体への親和性プロファイルに若干の違いがあります。
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）の作用機序と統合失調症への効果
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）の作用機序は、従来の抗精神病薬とは根本的に異なります。従来の定型抗精神病薬や一部の非定型抗精神病薬がドパミンD2受容体を単純に遮断するのに対し、DPAはより洗練された作用を示します。
DPAの主な作用機序：
- ドパミン神経伝達のバランス調整
- ドパミンが過剰な状態では、DPAはドパミンと競合してD2受容体に結合し、ドパミンの作用を抑制します
- ドパミンが不足している状態では、DPAは部分的なアゴニスト活性を示し、受容体を適度に活性化します
- セロトニン受容体への作用
- 5-HT2A受容体への拮抗作用により、陰性症状の改善に寄与します
- 5-HT1A受容体への部分的な刺激作用も有しています
統合失調症への効果：
統合失調症の病態は、脳内のドパミン神経伝達の不均衡が関与していると考えられています。具体的には、中脳辺縁系ドパミン経路の過活動（陽性症状の原因）と中脳皮質ドパミン経路の活動低下（陰性症状や認知機能障害の原因）が存在します。
DPAは、この不均衡を同時に調整できる理想的な薬剤として注目されています。過活動状態のドパミン神経伝達を抑制し、低活動状態のドパミン神経伝達を促進することで、統合失調症の多様な症状に対応できます。
臨床試験では、アリピプラゾールとブレクスピプラゾールはともに、統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方に効果を示しています。特に、陰性症状に対する効果は従来の抗精神病薬よりも優れているとされています。
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）の副作用プロファイルと安全性
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）は、従来の抗精神病薬と比較して副作用プロファイルに大きな違いがあります。これは臨床現場での薬剤選択において重要な判断材料となります。
DPAの主な副作用の特徴：
- 錐体外路症状
- 従来の定型抗精神病薬で高頻度に見られたパーキンソン症状、ジストニア、アカシジアなどの錐体外路症状は、DPAでは比較的少ない傾向にあります
- ただし、アリピプラゾールでは投与早期の不安、焦燥、アカシジアに注意が必要です
- ブレクスピプラゾールはアリピプラゾールよりもセロトニン5-HT2A受容体遮断作用が強いため、アカシジアやパーキンソン症状が出にくいとされています
- 内分泌系への影響
- 鎮静作用と認知機能への影響
- 鎮静作用は弱いため、日中の眠気や認知機能低下が少ない傾向にあります
- 薬剤性認知障害のリスクが低く、患者のQOL維持に寄与します
- その他の副作用
- 悪心、嘔吐、頭痛、不眠などが報告されていますが、多くは一過性です
- まれに、血糖値上昇や体重増加が見られることがあります
安全性の面では、DPAは他の抗精神病薬と比較して良好なプロファイルを示していますが、個々の患者の状態や併用薬に応じた慎重な投与が必要です。特に、投与初期の副作用モニタリングと用量調整が重要となります。
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）の適応症と臨床応用
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）は、統合失調症治療を主な適応症としていますが、その独特の作用機序から、他の精神疾患にも適応が拡大されています。
DPAの主な適応症：
- 統合失調症
- 陽性症状（幻覚、妄想など）と陰性症状（感情の平板化、意欲低下など）の両方に効果を示します
- 初発エピソードから慢性期まで、様々な病期で使用されます
- 双極性障害
- アリピプラゾールは双極性障害における躁状態の改善に適応があります
- 気分安定薬との併用で、双極性障害の維持療法としても使用されます
- うつ病・うつ状態
- アリピプラゾールは、他の治療で十分な効果が得られない場合のうつ病・うつ状態の補助療法として適応があります
- ブレクスピプラゾールも2023年12月にうつ病、うつ状態への適応が追加されました
- 自閉スペクトラム症
- アリピプラゾールは、小児期の自閉スペクトラム症における易刺激性（かんしゃく、攻撃性、自傷行為など）に対する改善効果が認められています
- トゥレット症候群
- アリピプラゾールは、一部の国でトゥレット症候群のチック症状に対する適応があります
臨床応用における重要ポイント：
DPAの臨床応用においては、以下の点に注意することが重要です。
- 用量調整: 個々の患者の症状や副作用に応じた慎重な用量調整が必要です
- 漸増法: 副作用を最小限に抑えるため、低用量から開始し徐々に増量する方法が推奨されます
- 長期投与: 統合失調症などの慢性疾患では長期投与が必要となるため、長期的な安全性と有効性のモニタリングが重要です
- 併用療法: 他の向精神薬との併用における相互作用や副作用の増強に注意が必要です
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）の今後の展望と新規開発
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）は、精神科薬物療法に革新をもたらしましたが、さらなる発展が期待されています。現在の研究動向と今後の展望について考察します。
DPAの研究開発の現状：
現在、第三世代のDPAとして、より選択的な受容体プロファイルを持つ薬剤の開発が進められています。これらの新薬は、特定の症状に対する効果を高めつつ、副作用をさらに軽減することを目指しています。
DPAの今後の展望：
- 新規DPAの開発
- より選択的なドパミン受容体サブタイプへの作用を持つDPA
- ドパミン系とセロトニン系のバランスを最適化した新規DPA
- 長時間作用型製剤や新たな投与経路の開発
- 適応症の拡大
- 個別化医療への応用
- 遺伝子多型に基づく薬剤反応性の予測
- バイオマーカーを用いた治療効果のモニタリング
- デジタルヘルステクノロジーとの統合による治療最適化
- 長期的な有効性と安全性の検証
- 実臨床における長期使用データの蓄積
- 認知機能や社会機能への長期的影響の評価
- 費用対効果分析による医療経済学的評価
新たな研究の方向性：
最近の研究では、DPAのドパミン系以外の神経伝達物質系への作用にも注目が集まっています。特に、グルタミン酸系やGABA系との相互作用が、統合失調症の認知機能障害や難治性症状に対する新たな治療ターゲットとして期待されています。
また、DPAと心理社会的介入（認知行動療法、社会技能訓練など）との併用効果に関する研究も進められており、薬物療法と非薬物療法の最適な組み合わせによる包括的治療アプローチの確立が期待されています。
日本精神神経学会の統合失調症薬物治療ガイドラインでは、DPAの位置づけについて詳しく解説されています
ドパミン受容体部分作動薬（DPA）の使い分けと処方のポイント
臨床現場では、アリピプラゾールとブレクスピプラゾールという2つのDPAをどのように使い分けるかが重要な課題となります。それぞれの特性を理解し、患者の状態に合わせた最適な選択を行うことが求められます。
アリピプラゾールとブレクスピプラゾールの比較：
| 特性 | アリピプラゾール | ブレクスピプラゾール |
|---|---|---|
| ドパミンD2受容体親和性 | 高い | やや低い |
| セロトニン5-HT2A受容体遮断作用 | あり | より強い |
| 半減期 | 約75時間 | 約91時間 |
| 主な剤形 | 錠剤、OD錠、散剤、液剤、持続性注射剤 | 錠剤 |
| アカシジアのリスク | やや高い | 比較的低い |
| 鎮静作用 | 弱い | 弱い |
| 体重増加リスク | 低い | 低い |
| 適応症 | 統合失調症、双極性障害の躁状態、うつ病補助療法、自閉スペクトラム症の易刺激性 | 統合失調症、うつ病・うつ状態 |
患者特性に応じた選択のポイント：
- 初発エピソードの統合失調症
- 副作用の少なさから、DPAは初発エピソードの患者に適しています
- 特に若年患者では、代謝系副作用や内分泌系副作用の少ないDPAが好まれます
- 陰性症状が目立つ統合失調症
- セロトニン5-HT2A受容体遮断作用が強いブレクスピプラゾールが有効な場合があります
- ドパミンD2受容体部分作動性により、前頭前野のドパミン機能を適度に活性化します
- アカシジアのリスクが懸念される患者
- アカシジアの既往がある患者では、ブレクスピプラゾールが選択肢となります
- アリピプラゾールでアカシジアが出現した場合、ブレクスピプラゾールへの切り替えを検討します
- 服薬アドヒアランスに問題がある患者
- アリピプラゾールの持続性注射剤（月1回投与）が選択肢となります
- 長い半減期を活かした服薬スケジュールの工夫も有効です
- 併存疾患を持つ患者
- 双極性障害を併存する場合はアリピプラゾールが適応を持ちます
- うつ病・うつ状態に対しては両剤とも適応がありますが、患者の症状プロファイルに応じた選択が必要です
処方のポイント：
- 開始用量: 低用量から開始し、副作用をモニタリングしながら徐々に増量します
- 用量調整: 効果不十分の場合は、最大用量まで増量を検討します
- 投与タイミング: 眠気が出る場合は就寝前、アカシジアが出る場合は分割投与を検討します
- 他剤からの切り替え: 従来の抗精神病薬からDPAへの切り替えは、重複期間を設けて慎重に行います
- 長期投与: 維持療法では、症状安定後の減量可能性を定期的に評価します
DPAの選択と用量調整は、個々の患者の症状、副作用プロファイル、併存疾患、薬物相互作用などを総合的に考慮して行うことが重要です。また、定期的な評価と再検討を行い、長期的な治療計画に組み込むことが推奨されます。
医薬品医療機器総合機構（PMDA）のレキサルティ錠の審査報告書では、ブレクスピプラゾールの詳細な薬理作用と臨床データが公開されています