ダプロデュスタットの作用機序と特徴
ダプロデュスタットは、腎性貧血治療に用いられる経口薬で、2020年6月29日に日本で承認されました。グラクソ・スミスクラインが製造販売し、協和キリンが販売を担当しています。製品名は「ダーブロック錠」として、1mg、2mg、4mg、6mgの4規格が用意されています。
腎性貧血は慢性腎臓病（CKD）患者に頻繁に見られる合併症で、腎機能の低下によりエリスロポエチン（EPO）の産生が減少することで引き起こされます。従来の治療法では、EPO製剤の注射が主流でしたが、ダプロデュスタットは経口投与が可能な新しいタイプの治療薬として注目されています。
ダプロデュスタットのHIF-PH阻害作用とは
ダプロデュスタットは低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬（HIF-PH阻害薬）に分類される薬剤です。その作用機序は、体内の酸素濃度を感知する仕組みに関連しています。
通常、体内の酸素濃度が十分な状態では、HIF（低酸素誘導因子）はプロリン水酸化酵素（PHD）によって分解されます。しかし、低酸素状態になると、PHDの活性が低下し、HIFが安定化します。安定化したHIFは、エリスロポエチン（EPO）などの遺伝子発現を促進し、赤血球の産生を増加させます。
ダプロデュスタットはこのPHDを阻害することで、酸素濃度が正常であってもHIFを安定化させ、EPOの産生を促進します。これにより、腎臓の機能が低下した患者でも赤血球の産生を増やし、貧血を改善することができるのです。
この仕組みは、高地に滞在した際に体が自然に行う適応反応と同様のメカニズムを利用しています。高地では酸素濃度が低いため、体はEPOの産生を増やして赤血球数を増加させ、酸素運搬能力を高めます。ダプロデュスタットはこの生理的な反応を薬理学的に再現しているのです。
ダプロデュスタットの用法用量と血中濃度の特性
ダプロデュスタットの用法用量は、患者のヘモグロビン濃度に基づいて調整されます。開始用量は、ヘモグロビン濃度が9.0g/dL未満の場合は4mg、9.0g/dL以上の場合は2mgを1日1回経口投与します。
投与開始後は、ヘモグロビン濃度の変化に応じて用量を調整します。用量調整は段階的に行われ、1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、12mg、18mg、24mgの8段階があります。目標とするヘモグロビン濃度は11.0～13.0g/dLとされています。
ダプロデュスタットの薬物動態特性について、健康成人男性に15～100mgを単回経口投与した際の血中濃度パラメータが報告されています。最高血中濃度（Cmax）到達時間（tmax）は約1～3時間で、半減期（t1/2）は約3時間と比較的短いことが特徴です。
また、食事の影響については、食後投与すると空腹時と比較してCmaxが約11%低下し、AUC（血中濃度-時間曲線下面積）が約9%低下することが報告されていますが、臨床的に問題となる影響はないとされています。
腎機能障害患者における薬物動態も評価されており、保存期慢性腎臓病患者、血液透析患者、腹膜透析患者のいずれにおいても使用可能ですが、腹膜透析患者では血中濃度が低くなる傾向があることが報告されています。
ダプロデュスタットと従来のEPO製剤との臨床効果比較
ダプロデュスタットの臨床効果は、複数の第III相臨床試験（ASCENDプログラム）で評価されています。これらの試験では、従来のEPO製剤との比較が行われました。
保存期慢性腎臓病患者を対象とした試験では、ダプロデュスタットとエポエチンベータペゴルの効果を比較しました。評価期間（40～52週）におけるヘモグロビン濃度の平均値は、ダプロデュスタット群で11.97g/dL、エポエチンベータペゴル群で11.86g/dLであり、両群間の差は0.10g/dL（95%信頼区間：-0.07～0.28）でした。この結果から、ダプロデュスタットはエポエチンベータペゴルと同等の効果を示すことが確認されました。
また、血液透析患者を対象とした試験では、ダプロデュスタットとダルベポエチンアルファの効果を比較しました。評価期間におけるヘモグロビン濃度の平均値は、ダプロデュスタット群で10.89g/dL、ダルベポエチンアルファ群で10.83g/dLであり、両群間の差は0.06g/dL（95%信頼区間：-0.11～0.23）でした。この結果からも、ダプロデュスタットは従来のEPO製剤と同等の効果を示すことが確認されました。
これらの結果から、ダプロデュスタットは腎性貧血治療において従来のEPO製剤と同等の効果を持ちながら、経口投与が可能という利点を有することが示されています。
ダプロデュスタットの副作用プロファイルと安全性
ダプロデュスタットの安全性プロファイルについても、臨床試験で評価されています。報告されている主な副作用には以下のようなものがあります。
特に注意すべき副作用として、心血管系イベントのリスクがあります。HIF-PH阻害薬は血栓塞栓症のリスクを高める可能性があるため、心血管疾患の既往がある患者や血栓塞栓症のリスクが高い患者では慎重に使用する必要があります。
また、ダプロデュスタットは薬物相互作用にも注意が必要です。特に、CYP2C8の阻害薬（ゲムフィブロジルなど）との併用により血中濃度が上昇する可能性があります。逆に、CYP2C8の誘導薬（リファンピシンなど）との併用により血中濃度が低下する可能性があります。
安全性を確保するためには、定期的なヘモグロビン濃度のモニタリングが重要です。ヘモグロビン濃度が急激に上昇した場合や目標範囲を超えた場合には、投与量の調整や一時的な投与中止が必要となることがあります。
ダプロデュスタットのノーベル賞関連技術と将来展望
ダプロデュスタットの作用機序の基盤となる低酸素応答の仕組みの解明は、2019年のノーベル医学生理学賞の受賞対象となりました。グレッグ・セメンザ博士、ピーター・ラトクリフ卿、ウィリアム・ケリン・ジュニア博士の3名が「細胞の低酸素応答の仕組みの解明」に対して受賞しています。
彼らの研究により、細胞が酸素濃度の変化を感知し、それに適応するメカニズムが明らかになりました。この発見は、腎性貧血治療だけでなく、がん、脳卒中、心筋梗塞などの疾患の理解と治療法の開発にも大きな影響を与えています。
ダプロデュスタットを含むHIF-PH阻害薬は、腎性貧血治療の新たな選択肢として期待されています。従来のEPO製剤と比較して、以下のような利点があります。
- 経口投与が可能であり、患者の利便性が向上
- 生理的なEPO産生パターンに近い効果が期待できる
- 鉄代謝にも好影響を与える可能性がある
一方で、長期的な安全性や有効性については、さらなるデータの蓄積が必要です。特に、心血管系イベントのリスクや悪性腫瘍の発生リスクについては、長期的な観察が重要となります。
また、ダプロデュスタットの適応拡大の可能性も検討されています。例えば、手術前の貧血改善や、化学療法に伴う貧血の治療など、腎性貧血以外の適応症への応用が期待されています。
さらに、HIF経路の調節は、虚血性疾患や炎症性疾患など、様々な病態に関与していることが明らかになっています。今後、HIF-PH阻害薬の新たな治療応用が広がる可能性があります。
腎性貧血治療の選択肢が増えることで、個々の患者の状態や生活スタイルに合わせた最適な治療法の選択が可能になります。ダプロデュスタットは、その一翼を担う重要な治療薬として位置づけられています。
腎性貧血治療の詳細については、日本腎臓学会のガイドラインが参考になります。
HIF-PH阻害薬の作用機序についてより詳しく知りたい方は、以下の論文が参考になります。