抗リン脂質抗体と症候群の特徴
抗リン脂質抗体症候群（Antiphospholipid Syndrome: APS）は、血中に抗リン脂質抗体と呼ばれる自己抗体が存在し、様々な部位の動脈血栓症や静脈血栓症、習慣流産などの妊娠合併症をきたす自己免疫疾患です。この症候群は、全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病に合併する続発性と、基礎疾患なく単独で発症する原発性に分類されます。
日本では20代の女性に多く見られ、男女比は1:6と女性に圧倒的に多い疾患です。原発性と続発性はほぼ同数とされています。抗リン脂質抗体症候群の本態は、リン脂質に対する自己抗体によってもたらされる血栓形成であり、その血栓が形成される部位に応じて多彩な臨床症状が認められます。
抗リン脂質抗体の種類と特徴
抗リン脂質抗体とは、リン脂質またはリン脂質とそれに結合する多様なタンパク質の複合体に対する自己抗体群の総称です。代表的な抗リン脂質抗体には以下の3種類があります。
- 抗β2グリコプロテインI抗体（抗β2GPI抗体）：β2グリコプロテインIというタンパク質に対する抗体
- 抗カルジオリピン抗体（aCL）：カルジオリピンというリン脂質に対する抗体
- ループスアンチコアグラント（LA）：凝固検査で検出される抗体
これらの抗体は単一のものではなく、プロトロンビン、β2-GPIなどに対する多様な自己抗体群であると考えられています。抗リン脂質抗体は直接病態に関与していると推測されますが、実際に病態が起こるには感染症など何らかの「引き金」が必要と考えられています。
抗リン脂質抗体の検出は診断において非常に重要であり、不育症のリスク因子としても知られています。不育症の検査において「抗リン脂質抗体」は推奨検査に含まれており、適切な診断と治療により、流産・死産を予防することで生児を得られる場合があります。
抗リン脂質抗体症候群の臨床症状と血栓形成
抗リン脂質抗体症候群の臨床症状は多彩であり、主に血栓症に関連した症状が特徴的です。海外の1,000名のコホート調査によると、主な臨床症状とその頻度は以下の通りです。
- 下肢深部静脈血栓症（32％）
- 血小板減少（22％）
- 網状皮斑（20％）
- 脳梗塞（13％）
- 血栓性静脈炎（9％）
- 肺塞栓症（9％）
- 不育症（8％）
- 一過性脳虚血発作（7％）
- 溶血性貧血（7％）
- 心筋梗塞、狭心症（3％）
- 一過性黒内障（3%）
- その他の動脈血栓症（腸間膜、腎臓など）（5％以下）
これらの症状の多くは、動脈と静脈の微小血栓形成に伴う病態として把握できます。動脈系では脳梗塞が最も多く、静脈系では下肢深部静脈血栓症が最も頻度が高いです。
欧州白人における抗リン脂質抗体症候群は動脈系と静脈系の血栓症の比が等しいか静脈血栓症がやや多い傾向がありますが、日本における抗リン脂質抗体症候群は動脈血栓症が静脈血栓症に比べ約2倍の有病率であるという特徴があります。
抗リン脂質抗体と妊娠合併症の関連
抗リン脂質抗体症候群に特徴的な妊娠合併症は、妊娠中期（10週）以降の子宮内胎児死亡による習慣流産です。これは胎盤の血流障害による胎盤機能不全が原因と報告されています。胎盤機能不全は胎児のみならず母体にも影響を与え、妊娠高血圧症候群（妊娠中毒症）、子癇との関連も報告されています。
抗リン脂質抗体症候群における妊娠合併症の特徴。
- 習慣流産：特に妊娠10週以降の中期～後期流産が特徴的
- 胎盤機能不全：胎児発育不全や子宮内胎児死亡の原因となる
- 重症妊娠高血圧症候群：34週未満の早期発症が多い
- 早産：胎盤機能不全に伴う医学的適応による早産が多い
妊娠中の抗リン脂質抗体症候群の管理は非常に重要で、適切な治療介入により生児獲得率を大幅に改善することができます。治療としては、低用量アスピリンとヘパリン（未分画ヘパリンまたは低分子ヘパリン）の併用療法が標準的です。
抗リン脂質抗体症候群の診断基準と2023年改訂点
抗リン脂質抗体症候群の診断基準は、約20年ぶりに2023年にACR（米国リウマチ学会）/EULAR（欧州リウマチ学会）によって改訂されました。この新しい分類基準は、従来の基準（2006年Sapporo基準シドニー改変）と異なり、臨床症状と検査結果がそれぞれ点数化され、臨床と検査、それぞれの領域のスコアの合計が3点以上となった時に抗リン脂質抗体症候群と分類される仕組みになっています。
新しい分類基準の特徴。
- エントリー基準：抗リン脂質抗体に関連した臨床症状を認めた3年以内に、少なくとも1回以上、抗リン脂質抗体が陽性となること
- 臨床ドメイン（6項目）。
- 検査ドメイン（2項目）。
- ループスアンチコアグラント（1～5点）
- 抗カルジオリピンIgG/M かつ/または 抗β2GPI抗体（1～7点）
- 判定：臨床と検査、それぞれの領域で3点以上獲得した症例が抗リン脂質抗体症候群と分類
この新しい分類基準の特徴として、従来非特異的とされていた習慣流産に対する重みづけが小さくなった一方、抗リン脂質抗体の作用として特異性の高い重症の胎盤機能不全や重症妊娠高血圧腎症の存在に重きをおいている点が挙げられます。また、分枝状皮斑などの微小血管障害や血小板減少、心弁膜症といった、血栓症・産科合併症以外の多彩な臨床症状が臨床ドメインに追加されたことも大きな変更点です。
2023年ACR/EULAR抗リン脂質抗体症候群分類基準の詳細についての解説
抗リン脂質抗体症候群の治療戦略と最新アプローチ
抗リン脂質抗体症候群の治療は、急性期の治療と維持療法に分けられます。
1. 急性期の治療
動脈血栓症および静脈血栓症ともに、他の原因による血栓症の治療と基本的に同じアプローチが取られます。
- 抗トロンビン薬およびヘパリンを用いた血栓形成の抑制
- 必要に応じた線溶療法の実施
- 深部静脈血栓症の場合は肺塞栓症予防のための下大静脈内フィルター留置
- 脳梗塞の場合は脳保護薬や脳浮腫に対する管理
2. 維持療法
血栓症の再発予防が主な目的となります。
- 抗凝固療法：ワルファリンによる抗凝固療法が基本（INR 2.0-3.0を目標）
- 抗血小板療法：低用量アスピリン（81-100mg/日）の併用
- 免疫抑制療法：基礎疾患として自己免疫疾患がある場合には、ステロイドや免疫抑制剤を使用
3. 妊娠時の治療
妊娠中の抗リン脂質抗体症候群患者に対しては特別な治療戦略が必要です。
- 低用量アスピリン：妊娠判明時または妊娠前から開始
- ヘパリン療法：未分画ヘパリンまたは低分子ヘパリンを使用（ワルファリンは胎児奇形のリスクがあるため禁忌）
- 免疫グロブリン療法：標準治療で効果不十分な場合に考慮
4. 難治性症例に対する新たなアプローチ
標準治療に抵抗性の難治例に対しては、以下のような治療法が試みられています。
- リツキシマブ：B細胞を標的とした生物学的製剤
- エクリズマブ：補体C5阻害薬
- ヒドロキシクロロキン：抗マラリア薬で免疫調節作用を持つ
- スタチン：脂質低下作用に加え、抗炎症作用や内皮機能改善効果が期待される
5. 劇症型抗リン脂質抗体症候群（CAPS）の治療
劇症型抗リン脂質抗体症候群は、短期間に多臓器に血栓を形成し、致死率が非常に高い重篤な病態です。治療には以下の集学的アプローチが必要です。
- 抗凝固療法（ヘパリン）
- 高用量ステロイド
- 血漿交換療法
- 免疫グロブリン大量静注療法
- 必要に応じたリツキシマブやエクリズマブの使用
抗リン脂質抗体症候群の治療は個々の患者の症状、リスク因子、合併症に応じて個別化する必要があります。特に妊娠を希望する女性や再発リスクの高い患者では、専門医との緊密な連携が重要です。
抗リン脂質抗体と微小血管障害の新たな知見
近年の研究により、抗リン脂質抗体症候群における微小血管障害の重要性が注目されています。従来の診断基準では主に大・中血管の血栓症に焦点が当てられていましたが、2023年の新分類基準では微小血管障害が独立した臨床ドメインとして組み込まれました。
微小血管障害の主な臨床像。
- 分枝状皮斑（リベドー）：網目状の皮膚変化で、特に下肢に見られることが多い
- リベド血管症：皮膚の網目状変化に加え、皮膚潰瘍や壊疽を伴う
- 抗リン脂質抗体腎症：糸球体毛細血管の血栓形成による腎機能障害
- 肺胞出血：肺の毛細血管障害による出血
- 心筋微小循環障害：冠動脈の主要血管に狭窄がなくても生じる心筋障害
微小血管障害のメカニズムとして、抗リン脂質抗体が血管内皮細胞に直接作用し、内皮細胞の活性化、炎症性サイトカインの産生、補体系の活性化などを引き起こすことが明らかになってきています。また、血小板や単球の活性化も微小血管障害の病態に関与していると考えられています。
微小血管障害に対する治療アプローチも従来の抗凝固療法だけでなく、内皮細胞保護作用を持つ薬剤（ヒドロキシクロロキンなど）や補体阻害薬（エクリズマブなど）の有効性が報告されています。
特に注目すべき点として、微小血管障害は大血管の血栓症に先行して出現することがあり、早期診断・早期介入のマーカーとなる可能性があります。分枝状皮斑や説明困難な血小板減少を認める患者では、抗リン脂質抗体のスクリーニングを考慮すべきでしょう。
大阪大学による抗リン脂質抗体症候群と微小血管障害に関する詳細情報
抗リン脂質抗体症候群は多彩な臨床像を呈する疾患であり、血栓症や妊娠合併症だけでなく、微小血管障害や心弁膜症など様々な臓器障害を引き起こします。2023年に改訂された新分類基準は、こうした多様な臨床像をより適切に評価できるようになっており、診断精度の向上が期待されています。
治療においては、抗凝固療法を中心とした標準治療に加え、個々の患者の臨床像に応じた