トラスツズマブエムタンシン国試対策
トラスツズマブエムタンシンは注射用水でしか溶解できません。
トラスツズマブエムタンシンの国試出題傾向と頻出ポイント
トラスツズマブエムタンシン（商品名カドサイラ）は、薬剤師国家試験において第107回問282-283で実践問題として出題された重要な抗がん剤です。この問題では54歳女性のHER2陽性進行性乳がん患者への化学療法レジメンが提示され、調製方法や投与手順について複数の選択肢から正しいものを選ぶ形式でした。出題の核心は抗体薬物複合体（ADC）特有の取り扱い方法と配合変化に関する知識です。
第107回の問題では以下の5つの選択肢が提示されました。まず「生理食塩液の前投与は省略できる」という記述、次に「初回投与時間を30分に短縮できる」という投与速度に関する記述、そして「ブドウ糖溶液で溶解する」という調製方法、さらに「生理食塩液の後投与は省略できる」という記述、最後に「溶解液を0.2μmフィルターでろ過する」という調製手順です。このうち正解は「生理食塩液の前投与は省略できる」と「溶解液を0.2μmフィルターでろ過する」の2つでした。
特に重要なのはブドウ糖溶液との配合変化です。トラスツズマブエムタンシンは必ず注射用水で溶解しなければなりません。5%ブドウ糖溶液と混合すると蛋白凝集が起こるため、溶解にも希釈にもブドウ糖溶液を使用してはいけないというルールがあります。同じ抗HER2抗体であるトラスツズマブ（ハーセプチン）も同様の性質を持つため、類薬との関連性も含めて理解しておく必要があります。
投与時間についても頻出ポイントです。初回投与は必ず90分かけて点滴静注を行います。これは初回のInfusion reaction（注入反応）のリスクを考慮した設定です。初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できますが、初回から30分に短縮することはできません。この点は第107回でも誤りの選択肢として出題されました。
第108回問54では受動的ターゲティングに関する必須問題で、抗体薬物複合体製剤の代表例としてトラスツズマブエムタンシンが選択肢に含まれていました。ADCの概念そのものが国試で問われる傾向にあり、トラスツズマブエムタンシンはその代表的な製剤として認識しておく必要があります。
調製時の注意点として、0.2または0.22μmのインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製またはポリスルホン製）を使用することも重要です。これは微粒子や異物の除去のために必要な手順で、第107回の正解選択肢の一つでした。注射用水で20mg/mLの濃度に溶解した後、必要量を抜き取り、直ちに生理食塩液250mLに希釈して投与します。この一連の流れを正確に理解していることが求められます。
薬剤師国家試験予備校e-RECの第107回問282-283過去問解説ページには、トラスツズマブエムタンシンの調製手順と配合変化に関する詳細な解説があり、国試対策として活用できる情報が掲載されています。
トラスツズマブエムタンシンの作用機序とADCの構造
トラスツズマブエムタンシンは抗体薬物複合体（Antibody-Drug Conjugate: ADC）に分類される薬剤で、その構造と作用機序の理解が国試対策において非常に重要です。ADCは抗体・リンカー・ペイロード（細胞傷害性薬物）の3つの要素から構成されており、トラスツズマブエムタンシンの場合は抗HER2ヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブと、微小管重合阻害作用を持つDM1（エムタンシン）がリンカーを介して結合した構造をしています。
作用機序を段階的に見ていきましょう。まず、トラスツズマブ部分がHER2陽性がん細胞の表面に過剰発現しているHER2受容体に特異的に結合します。HER2（ヒト上皮細胞増殖因子受容体2型）はがん細胞の増殖シグナルに関わる受容体で、乳がん患者の約15-20%でその過剰発現が認められます。トラスツズマブがHER2に結合すると、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性の誘導やHER2細胞外ドメインの遊離抑制、PI3K/AKT経路のシグナル伝達阻害といったトラスツズマブ本来の抗腫瘍効果が発揮されます。
次に、HER2に結合したトラスツズマブエムタンシン全体が細胞内に取り込まれるエンドサイトーシスが起こります。細胞内に入った複合体はリソソーム（ライソゾーム）に運ばれ、そこでリンカーが加水分解されてDM1が遊離します。このリソソーム内での分解プロセスが重要で、2024年に東京大学の井上氏らの研究によってSLC46A3というトランスポーターがDM1の代謝産物をリソソームから細胞質へ輸送するメカニズムが解明されました。つまり、リソソームで遊離したDM1がSLC46A3を介して細胞質に移動し、そこで微小管に作用するわけです。
DM1は微小管重合阻害剤としての作用を持ちます。細胞内の微小管はチューブリンというタンパク質が重合（結合）して形成される構造で、細胞分裂時の染色体分離に必須の役割を果たしています。DM1はこのチューブリンへの結合を阻害することで微小管の形成を妨げ、結果として細胞周期の停止とアポトーシス（細胞死）を誘導します。この作用はビンカアルカロイド系やタキサン系といった従来の微小管阻害薬と類似していますが、ADCとして選択的にがん細胞内に届けられることで、正常細胞への影響を最小限に抑えることができます。
トラスツズマブエムタンシンの大きな特徴は、トラスツズマブ単剤では効果が不十分だった症例に対しても有効性を示すことです。これはDM1の細胞傷害性が加わることで、HER2シグナル阻害だけでは不十分だった腫瘍に対しても抗腫瘍効果を発揮できるためです。臨床試験では、トラスツズマブおよびタキサン系薬剤による前治療歴のあるHER2陽性進行・再発乳がん患者に対して、カペシタビン+ラパチニブと比較して有意に無増悪生存期間と全生存期間を延長することが示されました（EMILIA試験）。
国試では「有効成分は核酸医薬とDM1が結合した核酸薬物複合体である」という誤った選択肢が第107回で出題されました。これは明らかな誤りで、正しくは「抗体とDM1が結合した抗体薬物複合体」です。核酸医薬は全く異なるカテゴリーの医薬品であり、この違いを理解しておくことが重要です。
薬学学習サイトの第107回問282-283解説ページには、トラスツズマブエムタンシンの作用機序やADCの構造について、図解入りで詳しく説明されており、理解を深めるための参考資料として活用できます。
トラスツズマブエムタンシンの調製と配合変化の注意点
トラスツズマブエムタンシンの調製手順は薬剤師国家試験で直接問われる可能性が高く、特に配合変化に関する知識は臨床現場でも重大なインシデントにつながるため、確実に押さえておく必要があります。調製の基本は「注射用水で溶解→生理食塩液で希釈→フィルターを通して投与」という流れです。
まず溶解の段階では、100mg製剤には5mL、160mg製剤には8mLの日局注射用水を用いて20mg/mLの濃度に調製します。バイアルに注射用水を静かに注入し、気泡が発生しないように緩やかに回転させて溶解します。激しく振盪すると蛋白質が変性する可能性があるため、穏やかに扱うことが重要です。溶解後の液は無色から淡黄色の澄明な液体となり、混濁や異物が認められた場合は使用してはいけません。
ここで最も重要なのが、ブドウ糖溶液を絶対に使用してはいけないという点です。トラスツズマブエムタンシンと5%ブドウ糖溶液を混合すると蛋白凝集が起こり、薬効が失われるだけでなく患者への投与により重大な有害事象が発生する可能性があります。これはトラスツズマブ（ハーセプチン）やトラスツズマブデルクステカン（エンハーツ）といった他の抗HER2抗体製剤にも共通する特性で、抗体医薬品全般に関わる重要な配合変化です。同じ点滴ラインでブドウ糖溶液と同時投与することも禁忌とされています。
溶解後は必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日局生理食塩液250mLに希釈します。この希釈液の濃度は最終的に患者の体重に基づく投与量によって変わりますが、標準的には3.6mg/kgを3週間間隔で投与します。例えば体重60kgの患者であれば、3.6×60=216mgが1回の投与量となり、20mg/mLに溶解した液から10.8mLを抜き取って生理食塩液250mLに加えることになります。この計算は国試の実践問題で問われる可能性があります。
フィルターの使用も重要なポイントです。投与時には0.2または0.22μmのインラインフィルター（ポリエーテルスルホン製またはポリスルホン製）を使用することが添付文書で推奨されています。このフィルターは微粒子や不溶性異物を除去するためのもので、患者の安全性を確保する上で必須の手順です。ただし、ポリエーテルスルホンやポリスルホン以外の素材のフィルターを使用すると、抗体が吸着して薬効が低下する可能性があるため、フィルター素材の指定も重要です。
調製後の安定性についても知識が必要です。溶解後の液は2〜8℃で保存した場合24時間まで安定ですが、微生物学的見地からは調製後直ちに使用することが望ましいとされています。希釈後の液も同様に、調製後速やかに投与を開始すべきで、やむを得ず保存する場合でも24時間以内に使用しなければなりません。室温での保存時間が長くなると微生物汚染のリスクが高まるため、無菌調製の原則を守ることが臨床上重要です。
配合変化の確認として、中外製薬の製品情報によれば、トラスツズマブエムタンシンを生理食塩液で溶解した場合の安定性データは存在しないとされています。つまり、注射用水以外での溶解は推奨されておらず、添付文書通りの調製方法を厳守する必要があります。この点は医療安全の観点から非常に重要で、調剤過誤防止のために調製手順を確実に記憶しておくべきです。
前投与・後投与の生理食塩液については、第107回国試で「前投与の生理食塩液は省略できる」が正解選択肢でしたが、「後投与の生理食塩液は省略できる」は誤りでした。後投与の生理食塩液（フラッシュ）は点滴ラインに残った薬液を完全に投与するために必要な手順であり、省略すると投与量不足につながる可能性があります。
この違いは実践的な調製知識として重要です。
中外製薬のカドサイラ製品情報ページには、生理食塩液で溶解した場合の安定性データがないことが明記されており、調製方法の根拠として参照できる公式情報源となっています。
トラスツズマブエムタンシンの副作用と安全性管理
トラスツズマブエムタンシンは高い抗腫瘍効果を持つ一方で、重大な副作用のリスクも伴うため、その理解と管理方法は薬剤師国家試験でも臨床現場でも重要な知識です。主な副作用は悪心（嘔吐）、倦怠感、鼻出血、頭痛などですが、重大な副作用として間質性肺炎、心障害、肝機能障害、血小板減少症、末梢神経障害などが報告されています。
間質性肺炎は最も注意すべき副作用の一つで、発現頻度は約1.3%です。症状としては呼吸困難、咳嗽（咳）、発熱、肺浸潤などが見られ、急性呼吸窮迫症候群に進行して死亡に至った例も報告されています。トラスツズマブデルクステカン（エンハーツ）では間質性肺疾患の発現率がさらに高いことが知られていますが、トラスツズマブエムタンシンでも同様のリスクがあるため、投与中は定期的な画像検査と患者の自覚症状の確認が必要です。息切れや空咳、発熱といった初期症状を見逃さないよう、患者への服薬指導時に説明しておくことが重要です。
心障害も重要な副作用で、発現頻度は約2.4%です。トラスツズマブ自体が心毒性を持つことが知られており、左室駆出率（LVEF）の低下が主な症状です。投与前にLVEFを測定し、40%未満の患者には原則投与禁忌とされています。投与中も定期的にLVEFをモニタリングし、ベースラインから10%以上の低下が認められた場合や、LVEF 40%未満に低下した場合は投与を中止する必要があります。アントラサイクリン系薬剤の前治療歴がある患者では心毒性のリスクが高まるため、特に注意が必要です。
血小板減少症は比較的頻度の高い副作用で、Grade 3以上（血小板数5万/μL未満）の減少が約14.5%に認められます。血小板減少により出血傾向が生じるため、鼻出血、歯肉出血、皮下出血（紫斑）、血尿などの症状が現れることがあります。投与前および投与期間中は定期的に血液検査を実施し、血小板数が25,000/μL未満に低下した場合は投与を延期し、75,000/μL以上に回復してから減量して投与を再開します。患者には出血症状が現れた場合は速やかに医療機関に連絡するよう指導します。
肝機能障害も注意が必要な副作用です。AST、ALT、ビリルビンの上昇が認められ、重篤な肝障害に進行する可能性があります。発現頻度は肝酵素上昇が約8.3%、血清ビリルビン増加が約7.6%と報告されています。AST/ALTがGrade 3以上（基準値上限の5倍超）に上昇した場合は投与を延期し、Grade 1以下に回復してから減量して再開します。肝機能障害のリスク因子として肝転移の存在や他の肝毒性薬剤の併用があり、これらの患者では特に慎重なモニタリングが求められます。
末梢神経障害はDM1の微小管阻害作用に関連した副作用で、手足のしびれ、感覚鈍麻、筋力低下などが現れます。Grade 3以上の重度の神経障害が出現した場合は投与を中止する必要があります。タキサン系薬剤やビンカアルカロイド系薬剤による前治療歴がある患者では末梢神経障害のリスクが高まるため、既往歴の確認が重要です。
Infusion reaction（注入反応）は投与中または投与開始後24時間以内に多く発現し、発現頻度は約1.4%です。症状として呼吸困難、低血圧、喘鳴、気管支痙攣、頻脈、紅潮、悪寒、発熱などが見られます。アナフィラキシーなど重篤な反応が発現した場合は直ちに投与を中止し、適切な処置を行う必要があります。初回投与時に発現しやすいため、初回は90分かけてゆっくり投与し、患者の状態を注意深く観察します。発現リスクを軽減するために、投与前に解熱鎮痛薬や抗ヒスタミン薬を前投薬として使用することがあります。
副作用の対処法として、減量基準が明確に定められています。標準投与量3.6mg/kgから3.0mg/kgへ、さらに2.4mg/kgへと段階的に減量し、2.4mg/kgでも忍容性が得られない場合は投与を中止します。休薬期間は最長3週間とし、それまでに回復しない場合は投与中止を検討します。この減量基準は国試の実践問題で問われる可能性があるため、具体的な数値とともに記憶しておくべきです。
妊婦または妊娠している可能性のある女性には投与禁忌です。動物実験で胚・胎児毒性が認められており、妊娠中の投与により胎児に重大な影響を及ぼす可能性があります。妊娠可能な女性には投与期間中および投与終了後7ヵ月間は適切な避妊を行うよう指導する必要があります。
トラスツズマブエムタンシンの副作用に関する医療情報サイトには、各副作用の発現頻度や対処法について詳細な情報が掲載されており、副作用管理の参考資料として活用できます。
トラスツズマブエムタンシンのHER2陽性乳がん治療における位置づけ
トラスツズマブエムタンシン（カドサイラ）は、HER2陽性乳がん治療において重要な位置を占める薬剤で、その適応症や使用タイミングは薬剤師国家試験でも問われる可能性があります。現在の適応症は「HER2陽性の手術不能または再発乳癌」と「HER2陽性の早期乳癌における術後薬物療法」の2つです。特に術後薬物療法の適応は2020年8月に追加承認されたもので、比較的新しい情報として注目されています。
進行・再発乳がんにおける使用では、トラスツズマブおよびタキサン系薬剤による前治療歴のある患者が対象となります。つまり、一次治療でトラスツズマブとタキサン（パクリタキセルやドセタキセルなど）の併用療法を行い、病勢進行または再発した場合に、二次治療としてトラスツズマブエムタンシンを使用するのが標準的な位置づけです。第III相EMILIA試験では、トラスツズマブとタキサン系薬剤の治療歴があるHER2陽性進行・再発乳がん患者991例を対象に、トラスツズマブエムタンシン群とカペシタビン+ラパチニブ群を比較しました。
EMILIA試験の結果は非常に印象的でした。無増悪生存期間の中央値はトラスツズマブエムタンシン群で9.6ヵ月、対照群で6.4ヵ月と有意に延長しました（ハザード比0.65、p<0.001）。全生存期間の中央値も30.9ヵ月対25.1ヵ月と有意に延長し（ハザード比0.68、p<0.001）、生存期間で約6ヵ月の延長効果が得られました。奏効率もトラスツズマブエムタンシン群43.6%、対照群30.8%と優れていました。この結果により、トラスツズマブエムタンシンはHER2陽性進行・再発乳がんの二次治療における標準治療薬の一つとして確立されました。
術後薬物療法における使用は、術前化学療法後に浸潤性残存病変を有する患者が対象です。これは術前化学療法を実施したにもかかわらず、手術時に病理学的完全奏効（pCR: pathological complete response）が得られなかった、つまりがん細胞が残存していた場合を指します。第III相KATHERINE試験では、術前治療後に浸潤性残存病変を有するHER2陽性早期乳がん患者1,486例を対象に、術後トラスツズマブエムタンシン群と術後トラスツズマブ群を比較しました。
KATHERINE試験の結果、3年無浸潤疾患生存率はトラスツズマブエムタンシン群88.3%、トラスツズマブ群77.0%と、トラスツズマブエムタンシン群で有意に高い結果でした（ハザード比0.50、p<0.001）。つまり再発リスクを50%削減できたことになります。この結果を受けて、術前化学療法後に残存病変がある患者に対しては、術後にトラスツズマブエムタンシンを14回（約10ヵ月間）投与することが推奨されるようになりました。この術後療法は「エスカレーション戦略」と呼ばれ、治療効果が不十分だった患者により強力な治療を行うという考え方に基づいています。
HER2陽性乳がん治療の全体像を見ると、まず診断時にHER2の発現状態を免疫組織化学染色（IHC）法やFISH法で確認します。HER2陽性（IHC 3+またはFISH陽性）と判定された場合、抗HER2療法の適応となります。早期乳がんの術前化学療法では、トラスツズマブ+ペルツズマブ+タキサンの3剤併用が標準的です。術前化学療法でpCRが得られれば術後はトラスツズマブ単剤継続、pCRが得られなければトラスツズマブエムタンシンへ切り替えるという流れです。
進行・再発乳がんでは、一次治療としてトラスツズマブ+ペルツズマブ+タキサン、二次治療としてトラスツズマブエムタンシン、三次治療以降でトラスツズマブデルクステカン（エンハーツ）という治療ラインが一般的です。トラスツズマブデルクステカンは2020年に承認された新しいADCで、トラスツズマブエムタンシン治療後の患者に対しても高い有効性を示すことがDESTINY-Breast03試験で証明されました。この試験では、トラスツズマブデルクステカンがトラスツズマブエムタンシンと直接比較され、無増悪生存期間でトラスツズマブデルクステカンが有意に優れていました（中央値28.8ヵ月対6.8ヵ月）。
投与スケジュールは3週間を1サイクルとして、1日目に3.6mg/kg（体重）を90分（2回目以降は30分まで短縮可能）かけて点滴静注します。術後薬物療法では最大14サイクル（約10ヵ月間）、進行・再発乳がんでは病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで継続します。この投与スケジュールは他の抗HER2療法（ハーセプチン：3週間隔、パージェタ：3週間隔）と合わせやすく、臨床現場での使い勝手も考慮されています。
薬価は100mg製剤が約15万円、160mg製剤が約24万円と高額であり、体重60kgの患者で1回あたり約26万円の薬剤費がかかります。高額療養費制度の対象となるため、患者への経済的負担軽減策について説明できることも薬剤師として重要です。14サイクル投与する術後療法では総額360万円以上の薬剤費となり、医療経済的な観点も含めて理解しておく必要があります。
中外製薬の術後薬物療法適応追加に関するプレスリリースには、KATHERINE試験の結果とトラスツズマブエムタンシンの術後療法における位置づけについて詳細な情報が掲載されており、適応症の理解に役立つ参考資料となっています。