パニツムマブ皮膚障害ガイドライン対策
予防的治療を行わないと重症化率が2倍以上になります
パニツムマブ皮膚障害の発現メカニズムとガイドライン上の位置づけ
パニツムマブは上皮成長因子受容体（EGFR）を標的とする完全ヒト型モノクローナル抗体製剤です。KRAS遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発結腸・直腸癌に対して高い治療効果を発揮しますが、正常皮膚の表皮基底層や外毛根鞘、エクリン腺などにもEGFRが発現しているため、高頻度で皮膚障害が出現します。
国内臨床試験では全Grade皮膚障害が51%の患者に発現しています。
これは偶然ではありません。
EGFRは皮膚の角化や毛包の成長に重要な役割を果たしているため、その阻害によって角化異常や爪母細胞の分化異常が生じるのです。
日本皮膚科学会と腫瘍内科の有志によるコンセンサス会議では、2016年に「EGFR阻害薬に起因する皮膚障害の治療手引き」が作成されました。この手引きではCTCAE ver.4.0に準じながらも、患者の自覚症状や日常生活への影響を重視した独自の重症度分類を採用しています。軽症・中等症・重症という表現が使われ、具体的な例とともに示されています。
三重大学皮膚科が発行した「分子標的薬皮膚障害対策マニュアル」では、各種分子標的薬の皮膚障害に対する包括的な対策が示されており、医療現場で実用的に使用できる情報がコンパクトにまとめられています。つまり複数のガイドラインが補完し合う形で、臨床現場を支えているのです。
日本皮膚科学会「EGFR阻害薬に起因する皮膚障害の治療手引き」では重症度評価の具体的な基準が記載されています
パニツムマブ投与時の皮膚障害出現時期と症状の特徴
パニツムマブによる皮膚障害は一定の順序で経時的に出現する特徴があります。最初に現れるのはざ瘡様皮疹で、投与開始後1週間以内から出現し、2～4週目にピークを迎えます。顔面、頭皮、胸部、背部など脂漏部位に好発し、紅色小丘疹と膿疱が特徴的です。
投与開始2週半ばから5週間頃には皮膚乾燥が顕著になります。特に手足、指先、踵などに深い亀裂を伴うことがあり、患者さんのQOLを大きく低下させます。皮膚の保湿機能が低下するため、外部刺激に対するバリア機能も弱まります。
爪囲炎はやや遅れて投与開始4週以降、特に6～8週目にピークを迎えます。発現頻度は30～60%と報告されており、爪の陥入に伴う肉芽形成や激しい疼痛を伴うことがあります。歩行や手先の作業といった日常生活動作に支障をきたすため、早期の対策が必要です。
国立がん研究センター中央病院の報告では、投与開始から発現までの日数の中央値はざ瘡様皮膚炎で15日とされています。この経時的変化のパターンを理解しておくことで、症状出現前の予防的介入や早期発見が可能になります。
STEPP試験とJ-STEPP試験から見る予防的治療の効果
パニツムマブの皮膚障害に対する予防的治療の有効性を示した最も重要なエビデンスがSTEPP試験（Skin Toxicity Evaluation Protocol with Panitumumab）です。海外で実施されたこの試験では、転移性結腸・直腸癌二次治療例95例を予防療法群と対症療法群に無作為に割り付けました。
予防療法群ではパニツムマブ投与前日から6週目まで、保湿剤（起床時に顔面、手、足、首、背中、胸部に塗布）、日焼け止め（SPF≧15、外出時）、1%ヒドロコルチゾンクリーム（就寝時に同部位）、ドキシサイクリン100mg（1日2回内服）を継続しました。
結果は劇的でした。Grade2以上の皮膚障害の初回発現率は予防療法群で29%、対症療法群で62%と、予防療法群で有意に低下したのです（OR 0.3、95% CI 0.1-0.6）。つまり予防的治療により重症化率が半分以下になったということです。
日本人を対象としたJ-STEPP試験でも同様の結果が得られました。パニツムマブ投与後6週間のGrade2以上の皮膚障害発現率は予防療法群が18.8%、対症療法群が50.0%と、日本人においても予防療法の有効性が確認されています。
ただし、STEPP試験の二次解析では治療効果（全生存期間、無増悪生存期間）について両群間で有意差は認められませんでした。皮膚障害の重症度と治療効果には相関があることが報告されているため、予防療法により皮膚障害が抑えられても抗腫瘍効果は損なわれないことが示されたのです。
これは重要な知見ですね。
消化器癌治療の広場「副作用対策講座」ではSTEPP試験の詳細な解説と臨床応用のポイントが記載されています
パニツムマブ皮膚障害のグレード分類と減量・休薬基準
パニツムマブの皮膚障害はCTCAE ver.5.0に基づいて評価されますが、臨床現場では患者の自覚症状や日常生活への影響を重視した評価が推奨されています。ざ瘡様皮膚炎の場合、Grade1は体表面積の10%未満で紅斑や瘙痒を伴わない状態、Grade2は体表面積の10～30%を占め疼痛や瘙痒を伴う状態です。
Grade3では激しい疼痛、灼熱感、腫脹を伴い、顔貌が変化するほどの発赤と皮疹の多発が見られます。これは日常生活に明らかな支障をきたす状態です。添付文書では、Grade3以上の重度皮膚障害が出現した場合、投与延期が推奨されています。
投与延期後6週間以内にGrade2以下に回復すれば、投与量6mg/kgの場合は6mg/kgまたは4.8mg/kgで再開します。4.8mg/kgで投与していた場合は3.6mg/kgに減量します。しかし6週間以内にGrade2以下に回復しなかった場合には投与中止を検討する必要があります。
皮膚障害Grade2とGrade3の判定では、自覚症状でどのくらい日常生活に支障が出るかを重視します。例えば衣服のボタンを留められない、靴をはけない、歩行ができないといった具体的な生活動作の障害が重要な判定基準になります。瘙痒では出血するほどの掻破や不眠の有無が、Grade3判定のキーワードです。
パニツムマブ皮膚障害の予防的スキンケアと薬物療法の実際
予防的スキンケアの基本は清潔・保湿・紫外線対策の3本柱です。石けんをしっかり泡立て、こすらずに優しく洗い、洗浄後はすみやかに低刺激性の保湿剤を塗布します。入浴時は37℃程度のぬるめの湯を使用し、ナイロンタオルなどの刺激は避けるべきです。
保湿剤としてはヘパリン類似物質（ヒルドイドソフト、ヒルドイドローション）や尿素配合剤（パスタロンクリーム・ローション、ケラチナミン軟膏）が推奨されます。投与開始日から予防的に1日2回以上塗布し、乾燥が強い場合は塗布回数を増やします。顔面や首など広い範囲を保湿する場合はローションタイプが使いやすいです。
ステロイド外用薬の選択は重症度と部位によって異なります。Grade2以下の場合、頭皮にはstrong（ローションタイプ推奨）、顔面にはmedium、体幹および四肢にはvery strongまたはstrongクラスを使用します。Grade3以上ではさらに強力なstrongestクラスも検討されます。
抗生剤の内服はざ瘡様皮疹の予防と治療に重要です。STEPP試験に準じてミノサイクリン（ミノマイシン）100mgを1日2回、6週間を目安に内服します。炎症性皮疹に対する抗炎症作用が有効ですが、めまいや肝障害の副作用があるため定期的なモニタリングが必要です。服用期間は皮膚障害の状態により担当医が判断します。
日焼け止めは紫外線遮断度（SPF）15以上、UVAおよびUVBに対する遮断効果があるものを使用し、汗をかいたときには2時間ごとに塗り直すことが推奨されています。
三重大学皮膚科「分子標的薬皮膚障害対策マニュアル」では具体的な外用薬の選択と使用方法が詳しく解説されています
パニツムマブ皮膚障害における多職種連携と皮膚科紹介のタイミング
パニツムマブによる皮膚障害の管理には、腫瘍内科医、皮膚科医、薬剤師、看護師による多職種チーム医療が不可欠です。2014年から毎年開催されている皮膚科・腫瘍内科コンセンサス会議には、13施設29名の多職種が参加し、最良の対策について議論を重ねています。
皮膚科医への紹介が必要なタイミングは明確に定められています。治療が無効な皮膚障害の患者、爪囲炎が長引き治りにくくなった患者、重症化のおそれのある皮膚障害（紫斑、浮腫性紅斑、多形滲出性紅斑、びらんなど）のある患者は速やかに皮膚科紹介を検討すべきです。
ステロイド外用薬を長期に使用する患者も皮膚科医の定期的な評価が必要です。がん治療が長期間に及ぶため、ステロイドによる皮膚萎縮や毛細血管拡張などの副作用に留意しなければなりません。皮疹が改善した場合には必ずランクダウンしたステロイド外用薬へ変更することが原則です。
薬剤師は患者への丁寧な服薬指導と外用薬の使用方法の説明を担当します。看護師はスキンケア方法の実際的な指導や患者の心理的サポート、QOL評価を行います。患者のボディイメージの変容は精神的苦痛を伴うため、早期からの包括的なサポート体制が重要になります。
興味深いことに、パニツムマブの皮膚障害発現と治療効果には相関があることが報告されています。皮膚障害が出現した症例では抗腫瘍効果が良好である傾向があるため、皮膚障害に対するマネジメントを厳密に行い、可能な限り投与を継続することが患者の予後改善につながる可能性があります。
このバランスが治療成功の鍵となるのです。
Please continue.