ブコローム作用機序と尿酸排泄
ワーファリン併用時にブコロームを使うと出血リスクが通常の2.5～3.5倍に上昇します
ブコロームの二重作用機序COX阻害と尿酸排泄促進
ブコロームは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）でありながら、尿酸排泄促進作用を持つという極めてユニークな特性を備えています。この二重の作用機序こそが、ブコロームを他の高尿酸血症治療薬と一線を画す存在にしているのです。
まず抗炎症作用のメカニズムから見ていきましょう。ブコロームはシクロオキシゲナーゼ（COX）という酵素を阻害します。COX酵素は体内でプロスタグランジンという炎症物質の生成に関わっており、この酵素の働きを抑えることでプロスタグランジンの合成が減少します。結果として炎症反応が軽減され、痛風発作時の激しい痛みや腫れを和らげる効果が得られるのです。
つまりCOX阻害が基本です。
一方で尿酸排泄促進作用は別のメカニズムによって実現されています。ブコロームは腎臓の近位尿細管に存在する尿酸トランスポーター1（URAT1）を阻害する働きを持ちます。URAT1は本来、尿中に排泄されようとする尿酸を再び血液中に取り込む（再吸収する）役割を担っています。ブコロームがこのURAT1を阻害することで、尿酸の再吸収が抑制され、結果的に尿中への尿酸排泄が促進されるのです。
この二つの作用機序が同時に働くことで、ブコロームは痛風発作の症状緩和と血清尿酸値の低下という二つの治療目標を一剤で達成できます。特に痛風発作を繰り返す患者さんにとって、発作時の痛み止めと尿酸値コントロールを同時に行えることは大きなメリットとなります。
臨床試験では、ブコローム600mg/日を投与した痛風患者21例において、大部分の症例で投与2週後より血清尿酸値の低下が認められました。この比較的早い効果発現も、ブコロームの特徴の一つです。
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ブコロームによるURAT1阻害と尿細管での尿酸動態
腎臓における尿酸の処理過程を理解することは、ブコロームの作用機序を深く理解する上で不可欠です。尿酸は腎臓で糸球体濾過された後、その大部分が近位尿細管で再吸収されます。この再吸収メカニズムの中心的な役割を果たしているのがURAT1なのです。
URAT1は尿細管の管腔側（尿が流れる側）に存在する膜輸送タンパク質で、尿中の尿酸と細胞内の有機アニオンを交換する形で尿酸を細胞内に取り込みます。正常な状態では、糸球体で濾過された尿酸の約90％がこのURAT1を介して再吸収されてしまいます。
高尿酸血症の患者さんでは、この再吸収機能が過剰に働いているケースが多く見られます。
ブコロームはURAT1の働きを競合的に阻害することで、この過剰な再吸収を抑制します。具体的には、ブコロームがURAT1の尿酸結合部位に結合することで、尿酸がURAT1を介して再吸収される過程をブロックします。その結果、より多くの尿酸が尿中に留まり、体外に排泄されることになります。
しかしブコロームのURAT1阻害作用は、ベンズブロマロンなどの他の尿酸排泄促進薬と比較すると相対的に弱いとされています。ベンズブロマロンのURAT1に対する50％阻害濃度（IC50）が0.29μMであるのに対し、ブコロームの阻害作用はより穏やかです。これは必ずしも欠点ではなく、急激な尿酸排泄増加による尿路結石のリスクを低減できるという利点にもなり得ます。
尿酸排泄が促進される場合には、尿中の尿酸濃度が上昇し、尿路結石形成のリスクが高まる可能性があります。このリスクを管理するためには、十分な水分摂取（1日2リットル以上）と尿のアルカリ化が重要です。尿のpHを6.0～7.0程度に保つことで、尿酸の溶解度が高まり、結石形成を予防できます。
ウラリット®などの尿アルカリ化薬を併用することで、尿酸結石のリスクを大幅に軽減できます。
ブコロームの抗炎症作用と痛風発作時の使用
ブコロームの抗炎症作用は、痛風発作時の症状管理において重要な役割を果たします。痛風発作は尿酸結晶が関節内に沈着し、激しい炎症反応を引き起こすことで発症します。この炎症反応の鍵となるのがプロスタグランジンという物質です。
プロスタグランジンは血管拡張、痛覚感作、発熱などの炎症反応を媒介します。ブコロームはCOX酵素を阻害することでプロスタグランジンの生成を抑制し、これらの炎症症状を軽減します。ラットを用いた実験では、ブコロームがブラディキニンやカラゲニンによって誘発される浮腫や炎症に対して有意な抑制効果を示すことが確認されています。
ただし注意すべき点があります。痛風発作の急性期に尿酸降下薬を新たに開始したり、用量を変更したりすると、血清尿酸値の急激な変動により発作が増悪する可能性があるのです。このため、既にブコロームを服用している患者さんが発作を起こした場合は継続しても問題ありませんが、発作中に新規でブコロームを開始する場合は慎重な判断が必要です。
発作予防には継続服用が原則です。
臨床現場では、ブコロームは主に以下のような患者さんに処方されます。通常、成人に対してブコロームとして1日600～1,200mgを2～4回に分割して経口投与します。リウマチ疾患の場合は1日900～1,200mg、痛風の高尿酸血症の是正には1日300～900mgが標準的な用量です。
ブコロームの抗炎症作用はインドメタシンなどの強力なNSAIDsと比較するとやや穏やかですが、尿酸排泄促進作用を併せ持つという点で、長期的な痛風管理において独自の価値を持ちます。特に軽度から中等度の痛風発作を繰り返す患者さんや、他の尿酸排泄促進薬では消化器症状が問題となる患者さんにとって、有用な選択肢となり得ます。
発作時にはコルヒチンやより強力なNSAIDs（ナプロキセン、インドメタシンなど）と併用されることもあります。これにより、急性期の炎症コントロールと長期的な尿酸管理の両立が可能になります。
ブコローム服用時のCYP2C9を介した薬物相互作用リスク
ブコロームの臨床使用において最も注意を要するのが、薬物相互作用、特にワーファリン（ワルファリン）との相互作用です。この相互作用は肝臓の薬物代謝酵素であるCYP2C9を介して起こります。
ワーファリンは抗凝固薬として広く使用されており、その効果は血液凝固能を示すPT-INR（プロトロンビン時間国際標準比）という指標でモニタリングされます。ワーファリンは光学異性体であるS体とR体から構成されていますが、抗凝固活性が強いのはS体で、このS体は主にCYP2C9によって代謝されます。
ブコロームはCYP2C9を競合的に阻害します。その結果、ワーファリンS体の代謝速度が低下し、血中濃度が上昇します。さらにブコロームは血漿タンパク質との結合率が高いため、ワーファリンをアルブミンから遊離させる競合置換作用も起こします。
この二つのメカニズムが重なると、ワーファリンの抗凝固作用が著しく増強されます。
臨床研究では、ブコローム併用群における遊離型S-ワーファリンの血漿中濃度が4.77ng/mLと、単独群の1.82ng/mLより有意に高いことが報告されています。この結果として、出血リスクが通常の2.5～3.5倍に上昇する可能性があるのです。
ただし、この相互作用を逆手に取った治療戦略も存在します。日本では心房細動患者の抗凝固療法において、ワーファリンの必要量を減らし、かつ安定した治療域を保つ目的で、意図的にブコロームを併用するケースがあります。J-RHYTHMレジストリの報告によれば、心房細動患者の約10～15％でブコロームが併用されており、これらの患者ではワーファリンの平均投与量が2mg程度と低用量で管理できていました。
もし併用する場合には、PT-INRを通常より頻回にモニタリングする必要があります。特に併用開始時や用量変更時には、週に1～2回のチェックが推奨されます。INRの目標値は疾患や患者背景によって異なりますが、通常は2.0～3.0の範囲にコントロールします。
ワーファリン以外にも、CYP2C9で代謝される薬剤との相互作用に注意が必要です。フェニトイン（抗てんかん薬）、グリベンクラミド（糖尿病治療薬）、ロサルタン（降圧薬）などとの併用時には、それぞれの薬剤の血中濃度上昇や効果増強の可能性を考慮する必要があります。
ワーファリンとブコロームの併用に関する詳細な機序はエーザイ医療関係者向けFAQで解説されています
ブコローム使用における副作用と禁忌事項の臨床的注意点
ブコロームはNSAIDsに分類される薬剤であるため、この薬剤群に共通する副作用プロファイルを持っています。臨床現場で遭遇する副作用について、その頻度と対応を理解しておくことが重要です。
最も頻度の高い副作用は消化器症状です。食欲不振、悪心、胃痛、腹痛、下痢などが報告されており、特に服用開始直後から2週間以内に現れやすい傾向があります。これはブコロームのCOX阻害作用により、胃粘膜保護に重要なプロスタグランジンの産生が抑制されることが原因です。2021年の多施設共同研究では、ブコローム服用患者の約15～20％に何らかの消化器症状が認められたと報告されています。
消化器症状への対策が必要です。
消化器症状が強い場合には、プロトンポンプ阻害薬（PPI）やH2ブロッカーなどの胃酸分泌抑制薬を併用することで症状を軽減できます。また、食後すぐに服用することで胃への直接的な刺激を減らすことも有効です。
血液系の副作用も注意が必要です。白血球減少、血小板減少、出血傾向などが報告されています。これらは頻度は低いものの、重篤化する可能性があるため、定期的な血液検査によるモニタリングが推奨されます。特に長期投与の場合は、1～3ヶ月ごとに血算をチェックすることが望ましいでしょう。
ブコロームには以下の禁忌があります。消化性潰瘍のある患者さんでは症状を悪化させるおそれがあるため投与できません。重篤な血液異常、重篤な肝障害、重篤な腎障害のある患者さんも禁忌です。これらの臓器機能障害がある場合、ブコロームの代謝・排泄が遅延し、副作用リスクが高まるためです。
特に注意すべきはアスピリン喘息の既往歴がある患者さんです。アスピリン喘息は、NSAIDsの投与により重篤な気管支攣縮発作が誘発される病態で、生命を脅かす可能性があります。ブコロームもNSAIDsの一種であるため、アスピリン喘息またはその既往歴がある患者さんには絶対に投与してはいけません。
肝機能障害のリスク管理も重要です。ベンズブロマロンほど顕著ではありませんが、ブコロームでも肝機能障害の報告があります。特に投与開始後6ヶ月間は、月1回程度の肝機能検査（AST、ALT、γ-GTPなど）が推奨されます。AST・ALTが正常上限の2～3倍以上に上昇した場合は、投与中止を検討する必要があります。
高齢者では腎機能が低下していることが多く、ブコロームの排泄遅延により副作用が出やすくなります。高齢者への投与では、より少量から開始し、慎重に用量調整することが望まれます。また、NSAIDsは腎血流量を減少させる可能性があるため、脱水状態の患者さんでは急性腎障害のリスクが高まります。
定期的なモニタリングが安全使用の鍵となります。
妊婦または妊娠している可能性のある女性への投与も慎重を要します。特に妊娠後期では、NSAIDsが胎児の動脈管収縮を引き起こす可能性があり、原則として投与すべきではありません。授乳中の投与についても、乳汁中への移行データが不十分であるため、授乳を避けるか薬剤の使用を中止するかの判断が必要です。