カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬の作用機序と種類
CGRP拮抗薬は月13,550円の費用で効果が乏しいと患者負担だけが増える
カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬の基本的な作用機序
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は、1982年に発見された37個のアミノ酸からなる神経ペプチドです。このペプチドは三叉神経一次ニューロンに豊富に発現しており、片頭痛の病態生理において中心的な役割を果たしています。片頭痛患者では健常者と比較して血中CGRP濃度が高いことが複数の研究で確認されており、さらにCGRPを外部から投与すると片頭痛発作が誘発されることも知られています。
つまり、CGRPが片頭痛の原因物質ということですね。
CGRP拮抗薬は、このCGRPの作用を抑制することで片頭痛の発作を予防・治療する薬剤です。作用メカニズムには大きく分けて2つのアプローチがあります。1つ目は、CGRP自体に結合してその機能を無効化する「抗CGRP抗体」です。2つ目は、CGRPが結合する受容体を直接ブロックする「CGRP受容体拮抗薬」です。どちらもCGRPの情報伝達を遮断する点では共通していますが、標的とする部位が異なります。
従来の片頭痛治療薬であるトリプタンは血管収縮作用を持つため、心血管疾患のリスクがある患者には使用が制限されていました。それに対してCGRP拮抗薬は血管を直接収縮させないため、トリプタンが使えなかった患者にも処方できる可能性があります。これは臨床現場における大きな選択肢の拡大です。
日本頭痛学会のCGRP関連抗体薬使用に関するポジションステートメント（PDF）では、CGRP拮抗薬を片頭痛予防療法の第一選択薬に含めることを推奨しています。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬の国内承認薬剤一覧
日本国内で使用可能なCGRP拮抗薬は、2026年2月現在で4種類あります。それぞれの特徴を理解することで、患者の状態に応じた適切な薬剤選択が可能になります。
抗CGRP抗体薬（注射薬）
📌 ガルカネズマブ（商品名：エムガルティ）
- 投与方法：皮下注射
- 投与間隔：初回240mg（2本）、以降120mg（1本）を月1回
- 特徴：注射部位反応が10～15%と比較的多い
- 費用：3割負担で初回約27,099円、2回目以降約13,550円/月
📌 フレマネズマブ（商品名：アジョビ）
- 投与方法：皮下注射
- 投与間隔：225mgを月1回、または675mgを3ヶ月に1回
- 特徴：3ヶ月製剤により通院回数を減らせる
- 費用：3割負担で月1回約13,550円、3ヶ月製剤約40,650円
📌 エレヌマブ（商品名：アイモビーグ）
- 投与方法：皮下注射
- 投与間隔：70mgを4週間ごと
- 特徴：唯一のCGRP受容体拮抗薬（モノクローナル抗体）
- 副作用：注射部位反応が少なく1.5～3.7%程度
これらは全て予防薬です。
経口CGRP受容体拮抗薬（ゲパント）
📌 リメゲパント（商品名：ナルティーク）
- 投与方法：経口（口腔内崩壊錠）
- 用量：75mg
- 特徴：急性期治療と予防の両方に使用可能な国内唯一の経口CGRP拮抗薬
- 投与タイミング：急性期は発作時、予防は1日おき
- 費用：急性期使用1回約1,200円（3割負担）、予防使用で月約18,000円
リメゲパントは2025年9月に承認されたばかりの新薬で、日本初の経口CGRP受容体拮抗薬として注目されています。海外では他にウブロゲパント、アトゲパント、ザベゲパントなどのゲパント系薬剤が使用されていますが、日本ではリメゲパントのみが承認されています。ただし、アトゲパントについても国内で製造販売承認申請が行われており、今後使用可能になる見込みです。
第一世代のゲパント系薬剤は肝機能障害により開発が中止された経緯があるため、現在使用されているのは肝毒性が軽減された第二世代以降の薬剤です。それでも肝機能・腎機能障害のある患者では血中濃度が上昇する可能性があり、注意が必要となります。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬と従来薬の使い分け
CGRP拮抗薬の登場により、片頭痛治療の選択肢は大幅に広がりました。しかし、すべての患者にCGRP拮抗薬が最適というわけではありません。患者の頭痛頻度、重症度、合併症、経済的負担などを総合的に評価して薬剤を選択する必要があります。
急性期治療での使い分け
軽度から中等度の片頭痛では、まずアセトアミノフェンやNSAIDs（ロキソプロフェン、イブプロフェンなど）を試すのが一般的です。これらの薬剤は安価で入手しやすく、多くの患者で効果が期待できます。効果不十分な場合や中等度から重度の発作には、トリプタン製剤が第一選択となります。
どういうことでしょうか？
トリプタンが効果不十分、副作用で使用困難、または心血管疾患リスクがあって使用できない場合に、リメゲパントが選択肢となります。リメゲパントの投与2時間後の頭痛消失率は、臨床試験でプラセボに対して有意な優越性を示しましたが、トリプタンほどの即効性はないという報告もあります。そのため、強い発作や即効性が必要な場面では、トリプタンの方が適している可能性があります。
予防療法での使い分け
日本頭痛学会の最適使用推進ガイドラインでは、CGRP関連抗体薬の使用条件として以下が定められています。
✅ 月平均4日以上の片頭痛日数が3ヶ月以上続いている
✅ 非薬物療法や急性期治療を実施しても日常生活に支障がある
✅ 既承認の予防薬（プロプラノロール、バルプロ酸、ロメリジンなど）が効果不十分、忍容性が低い、または禁忌である
2024年の米国頭痛学会のポジションステートメントでは、CGRP拮抗薬をトピラマートやβ遮断薬と同等の第一選択薬に位置づけました。対象患者は、慢性片頭痛患者またはMIDASスコア11点以上もしくはHIT-6スコア50点超の反復性片頭痛患者とされています。つまり、生活への支障度が高い患者では、従来薬を試さずにCGRP拮抗薬から開始することも推奨されるようになっています。
それで大丈夫でしょうか？
欧州頭痛連盟の2022年ガイドラインでも同様の方針が示されており、「最適でない予防薬から開始することは患者に早急な利益をもたらさないばかりか、片頭痛を進行させて慢性化を引き起こす可能性もある」と述べられています。世界的には、CGRP拮抗薬を早期から使用して予防療法を強化する方向に動いています。
ただし、日本の実臨床では医療経済的な観点も無視できません。月13,550円（3割負担）という費用は患者によっては大きな負担です。高額療養費制度や自治体の医療費助成制度の活用を検討し、患者との共同意思決定（shared decision making）を重視する必要があります。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬の臨床効果と50%レスポンダー率
CGRP拮抗薬の有効性を評価する際、最も重要な指標の1つが「50%レスポンダー率」です。これは、治療前と比較して片頭痛日数が50%以上減少した患者の割合を示します。この数値が高いほど、より多くの患者で劇的な改善が得られていることを意味します。
抗CGRP抗体薬の日本人データ
日本人を対象とした臨床試験では、以下のような結果が報告されています。
🔹 ガルカネズマブ（反復性片頭痛患者対象）
- 月平均片頭痛日数の減少：プラセボ-0.59日 vs 120mg投与-3.6日（p<0.001）
- 6ヶ月後の50%レスポンダー率：反復性片頭痛で約90%、慢性片頭痛で約52%
🔹 フレマネズマブ（反復性片頭痛患者対象）
- 月平均片頭痛日数の減少：プラセボ-1.0日 vs 225mg投与-4.0日（p<0.0001）
- 3ヶ月間での有意な改善
🔹 エレヌマブ（反復性・慢性片頭痛患者対象）
- 月平均片頭痛日数の減少：プラセボ-1.98日 vs 70mg投与-3.60日（p<0.001）
- 4～6ヶ月間で持続的な効果
月3～4日の減少が基本です。
これらの数値は、CGRP拮抗薬が確実に片頭痛日数を減少させることを示しています。健康な人にとって、月に3～4日頭痛が減ることはピンとこないかもしれませんが、片頭痛患者にとっては生活の質が大きく改善する変化です。例えば、月15日の頭痛が月10日になれば、仕事や家事ができる日が5日増えることになります。
リアルワールドデータでの検証
日本では2021年からCGRP関連抗体薬が使用されており、既に4年以上の実臨床データが蓄積されています。日本頭痛学会のポジションステートメントには、13件の日本人リアルワールド研究がまとめられています。これらの研究は臨床試験ほどの厳密性はありませんが、より幅広い患者層（高齢者や合併症を持つ患者を含む）でのデータを提供しており、実際の診療における参考になります。
実臨床データでは、50%レスポンダー率が3ヶ月時点で40～85%、6ヶ月時点で45～90%と報告されており、臨床試験の結果と矛盾しない有効性が確認されています。反復性片頭痛患者では高い効果が得られやすく、慢性片頭痛や薬物乱用頭痛を合併している患者ではやや効果が低い傾向があります。
注目すべき点として、日本人患者の5～20%で頭痛が完全に消失したという報告もあります。これは決して全員に起こるわけではありませんが、一部の患者では劇的な改善が期待できることを意味します。
いいことですね。
ただし、効果判定は投与開始後3ヶ月（3回投与後）を目安に行い、症状の改善が認められない場合は投与中止を考慮することが推奨されています。漫然と投与を継続することは、患者の経済的負担を増やすだけでなく、他の有効な治療機会を逃すことにもつながります。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬の副作用と安全性プロファイル
CGRP拮抗薬は一般的に忍容性が高く、重篤な副作用は少ないとされています。しかし、どんな薬剤にも副作用は存在するため、患者に適切に説明し、モニタリングを行う必要があります。
抗CGRP抗体薬の主な副作用
注射薬である抗CGRP抗体薬で最も多い副作用は、注射部位反応です。具体的には、注射した部位の痛み、発赤、腫れ、かゆみ、内出血などが生じます。ガルカネズマブでは10～15%と比較的高頻度で、フレマネズマブでは11～16%程度、エレヌマブでは1.5～3.7%と最も低い発生率です。
厳しいところですね。
これらの注射部位反応は、多くの場合注射当日に出現し、数日以内に自然消失します。
重度の場合を除き、特別な治療は不要です。
患者には事前にこの副作用について説明し、「一時的なもので心配いらない」と伝えることで、不安を軽減できます。
エレヌマブでは、注射部位反応の代わりに鼻咽頭炎や上気道炎が6.7～14.2%に認められています。また、便秘も特徴的な副作用で、エレヌマブで約20～27%、他の薬剤でも数%に発生します。CGRPは消化管運動にも関与しているため、その阻害により便秘が起こると考えられています。
便秘は初回投与後に多く現れ、一過性であることが多いとされています。緩下剤で改善することがほとんどですが、患者によっては不快な副作用となるため、投与前に便秘の既往を確認し、必要に応じて予防的な対応を検討することも重要です。
経口CGRP受容体拮抗薬（リメゲパント）の副作用
リメゲパントの臨床試験では、副作用発現割合は2.5%と非常に低く報告されています。主な副作用は悪心、倦怠感、口渇、めまい、消化器症状（便秘、下痢など）です。注射薬と比較して、注射部位反応がない点は大きな利点です。
ただし、第一世代のゲパント系薬剤では肝機能障害が問題となった経緯があるため、リメゲパントでも肝機能・腎機能に注意が必要です。重度の肝機能障害（Child-Pugh分類C）や末期腎不全（eGFR 15未満）の患者では、投与を避けることが望ましいとされています。中等度から重度の腎機能障害患者では、血中の非結合型濃度が上昇し、副作用が増強される可能性があります。
投与前に肝機能・腎機能を確認することが原則です。
注意すべき特殊な副作用：心血管リスク
CGRPは本来、血管保護作用を持つ物質です。動脈硬化に対して保護的に働くことが動物実験で示されており、CGRPを阻害することで理論的には心血管疾患のリスクが増加する可能性が懸念されていました。
2024年の岡山理科大学の研究では、動脈硬化マウスにCGRP阻害薬（ガルカネズマブ）を投与すると、大動脈起始部のプラーク面積が増加し、症状が悪化することが報告されました。また、2026年1月の大規模リアルワールド研究では、CGRP阻害薬開始が心血管イベントの複合エンドポイントのリスク軽度上昇と関連することが示されました。
これは使えそうです。
ただし、これらのリスク増加は「軽度」とされており、臨床試験や多くのリアルワールド研究では重篤な心血管イベントの増加は報告されていません。現時点では、CGRP拮抗薬の心血管安全性は許容範囲内と考えられていますが、既に心血管疾患や動脈硬化のリスク因子を持つ患者では、慎重な経過観察が推奨されます。
妊娠中・授乳中の使用については、安全性が十分に確認されていないため、基本的には使用を避けるべきとされています。ただし、動物実験や限られた臨床データでは特定の先天性欠損や母体毒性の増加は認められておらず、有益性が上回ると判断される場合は慎重に投与を検討することも可能です。
カルシトニン遺伝子関連ペプチド拮抗薬の中止・休薬と継続期間の判断
CGRP拮抗薬をいつまで継続すべきか、また中止した後にどうなるのかは、医療従事者と患者の双方にとって重要な問題です。日本頭痛学会のガイドラインや海外のエビデンスをもとに、適切な対応を理解しましょう。
推奨される継続期間と中止のタイミング
日本の最適使用推進ガイドラインでは、投与開始後3ヶ月を目安に治療効果を評価し、改善が認められない場合は中止を考慮することとされています。効果がある場合でも、定期的に投与継続の要否を検討し、頭痛発作の消失・軽減により日常生活に支障をきたさなくなった場合には中止を考慮します。
欧州のガイドラインでは、1年から1.5年の継続後に一旦中止してみることが推奨されています。すべての患者が永久に使い続ける必要はなく、一定期間治療して症状が安定すれば、中止を試みることができるということですね。
中止後のリバウンドと再発
CGRP拮抗薬を中止した後、片頭痛が悪化する（リバウンドする）のではないかという懸念があります。
実際のデータを見てみましょう。
2021年の研究では、抗CGRP抗体治療を中止した患者の月間片頭痛日数は、中止1ヶ月後で平均6±4日、2ヶ月後で9±4日、3ヶ月後で11±5日と徐々に増加しました。しかし注目すべき点は、中止後の頭痛日数は治療前のベースラインよりは低いままであったことです。つまり、完全に元に戻るわけではなく、治療の効果が一部持続していると考えられます。
治療前よりは低いままであったということですね。
ただし、ほとんどの患者（88.9%）が治療を再開しており、多くの患者で中止後に再び治療が必要になることも事実です。ガルカネズマブの製薬会社のFAQでも、「休薬・中止によるリバウンド（ベースラインからの悪化、反跳現象）は認められない」とされていますが、これは治療前より悪化しないという意味であり、治療中の良好な状態が維持されるわけではありません。
3年間の長期治療データでは、片頭痛の頻度や負担が大幅に減少し、疾患修飾効果（病気の進行そのものを変える効果）の可能性が示唆されています。長期的に使用することで、片頭痛の慢性化を防ぎ、より良い状態を保てる可能性があるということです。
再開のタイミングと投与量
一旦中止して片頭痛が頻発するようになった場合、治療を再開することは可能です。ただし、ガルカネズマブ（エムガルティ）の場合、3ヶ月以上空いてしまったら初期投与量（2本240mg）からの再開が必要になります。これは薬剤の血中濃度を再び治療域まで上げるためです。
中止・休薬の判断は、患者の頭痛コントロール状況、生活の質、経済的負担、妊娠の計画などを総合的に考慮して行います。例えば、妊娠を希望する場合は計画的に中止を検討する必要がありますし、経済的負担が大きい場合は症状が安定したタイミングで休薬を試みることも選択肢です。
患者との共同意思決定が重要です。
既存予防薬との併用と切り替え
CGRP関連抗体薬を開始する際、既存の予防薬（プロプラノロール、バルプロ酸、ロメリジンなど）を併用することがあります。日本頭痛学会のガイドラインでは、CGRP関連抗体薬の効果を4～12週間で判定し、症状の改善が認められれば既存予防薬の減量・中止を検討することが推奨されています。
逆に、ある種類のCGRP関連抗体薬が効果不十分だった場合、別の種類に切り替えることで効果が得られる症例もあります。例えば、ガルカネズマブやエレヌマブで効果が低かった患者でも、フレマネズマブへ変更すると改善する場合があると報告されています。ただし、切り替え例では有効性が低下する傾向もあるため、最初の薬剤選択が重要です。
急性期治療薬（トリプタン、NSAIDsなど）とは併用可能で、発作時には従来どおり頓用薬を使用して構いません。ただし、頓用薬の使いすぎは薬物乱用頭痛のリスクがあるため、月10日以上の使用は避けるよう患者に指導する必要があります。予防薬で頭痛頻度を減らし、結果として頓用薬の使用回数も減らすことが理想的な治療ゴールです。
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