メソトレキセート副作用と出現時期
メソトレキセート副作用の出現時期：開始後1カ月の口内炎と下痢
メソトレキセート（MTX）でまず押さえるべきは、「開始後（または増量後）1カ月程度」に、消化器症状（口内炎、下痢、食思不振）や肝障害などの用量依存性の副作用が出現しうる、という時間軸です。
この“最初の1カ月”は、患者の体感としては「内服の翌日〜数日で不調が出た」と訴えられることもあり、服薬日と症状日をカレンダーで紐付けて確認すると、情報の精度が上がります。
また、MTXは「毎日飲む薬ではない」ため、服薬スケジュールの誤解（連日内服）そのものが副作用を引き起こす最大級のリスクになり得ます。
臨床で多い初期症状（外来で拾う項目）は次のとおりです。
・😖 口内炎／咽頭痛（新たに出現したもの）
参考）https://www.ryumachi-jp.com/pdf/mtx.pdf
・🤢 食思不振、嘔吐、下痢（脱水のきっかけになりやすい）
・😵💫 嘔気、倦怠感（慢性的・強い場合は肝機能障害や濃度上昇も疑う）
特に高齢者では、嘔吐・下痢・発熱などを契機に脱水となり、MTX血中濃度が著しく上昇して、これまでなかった骨髄障害（血球減少）が急速に出現しうる点が重要です。
つまり「口内炎が出た＝軽症」と決めつけず、口内炎＋下痢（あるいは摂取不良）という組み合わせを“危険な前触れ”として扱う運用が安全です。
メソトレキセート副作用の出現時期：肝障害と肝機能検査の異常
MTXでは肝機能検査の異常が「しばしばみられる」ことが知られており、外来ではAST/ALTの推移を前提にフォローします。
MTXによる肝障害は、用量依存性に発現する肝細胞障害型の肝機能障害と、肝炎ウイルスに関連した肝障害に大別され、投与前の肝機能評価や肝炎ウイルスのスクリーニングが必須とされています。
ガイドラインでは、開始・増量後1カ月程度は肝障害が出現する可能性がある、と明記されており、この期間は「いつもより早めの採血」や症状確認を組み込む意義が高いです。
肝障害を疑う“患者の言葉”は、必ずしも右季肋部痛のような典型例だけではありません。
・😩 「だるさが抜けない」「気持ち悪さが続く」
・🍺 「飲酒量が増えた／宴会が続いた」（肝毒性を増強し得る相互作用としてアルコールが挙げられています）
意外と見落とされがちなのが、「AST/ALTの単発値」だけで判断しないことです。MTXは継続投与で用量調整が行われやすく、患者の生活要因（脱水、食事量、飲酒）も揺れるため、推移で“じわじわ悪化”していないかが臨床的に重要になります。
メソトレキセート副作用の出現時期：感染症と骨髄障害
MTX投与中は常に、骨髄障害・感染症・間質性肺炎に注意する必要がある、と整理されています。
感染症はMTXとの因果関係を否定できない死亡症例の一部を占め、ニューモシスチス肺炎や結核などの日和見感染症、肺炎、敗血症などが記載されています。
さらに、MTX投与中の重篤感染症の約80%は開始後2年間に発現し、長期投与そのものが重症感染症リスクを増加させない、という報告がガイドライン内で紹介されています。
骨髄障害は血中MTX濃度依存性で、白血球減少・血小板減少が多く、重症例では汎血球減少となるとされています。
危険因子として腎機能障害（GFR<60mL/分）、高齢（>70歳）、葉酸欠乏、併用薬の多さ、低アルブミン血症などが挙げられており、“患者背景”でリスクが跳ね上がる副作用です。
現場では、発熱だけでなく「皮下出血（出血傾向）」や「尿量減少・浮腫・体重増加（腎機能低下のサイン）」を、問診テンプレに入れておくと取りこぼしが減ります。
外来で使える、症状ベースの注意喚起（患者説明向けの表現例）です。
・🌡️ 「38℃以上の発熱が続く、咳や息切れが急に出たら、次の受診日を待たずに連絡」
・🩸 「あざが増えた、鼻血が止まりにくい、歯ぐきから出血する」
・🚰 「下痢や嘔吐で水分が摂れない日は、自己判断で続けず連絡」
メソトレキセート副作用の出現時期：間質性肺炎（MTX肺炎）はいつでも
MTXの危険な副作用として間質性肺炎が挙げられ、アレルギー性と考えられ、投薬後のどの時期でも、また服用量に関係なく発生する可能性があると説明されています。
ガイドラインでは、発症時期は「開始後1年以内が多い（65.0%）」一方で、平均31.0カ月（4〜104カ月）との報告もあるため、投与中は常に念頭に置く必要がある、とされています。
つまり「開始直後を過ぎたから安心」でも「長期だから起きやすい」でもなく、“いつでも起こりうるが、特に最初の1年で多い”という二層構造で理解すると、患者指導とモニタリングの整合が取れます。
初期症状は、発熱、咳嗽、息切れ、呼吸困難などで、急性〜亜急性に出現した場合はMTX中止と速やかな受診を指示する、とされています。
呼吸器病変が疑われた場合の検査として、聴診、SpO2、胸部X線、胸部CT（可能ならHRCT）などが挙げられています。
また、鑑別として、細菌性肺炎、ニューモシスチス肺炎、RAに伴う間質性肺炎などが並列に提示されており、「MTX肺炎“だけ”を疑う」のではなく“感染症を同時に疑う”導線が重要です。
臨床上の落とし穴として、「軽い咳だから様子見」「発熱がないから大丈夫」といった判断が遅れにつながることがあります。ガイドラインでも“発熱・咳・息切れ・呼吸困難”を重要な自覚症状として扱っており、患者教育を繰り返すことが推奨されています。
メソトレキセート副作用の出現時期：独自視点の服薬指導（週1回と脱水）
検索上位では「副作用一覧」や「危険な副作用」が前面に出がちですが、現場の医療安全として効くのは“出現時期を変える要因”の説明です（＝同じ用量でも、条件が揃うと急に重くなる）。
その代表が脱水で、ガイドラインでは脱水によりMTX血中濃度が著しく上昇し、急速な血球減少が出現しうる、と具体的に記載されています。
つまり副作用の出現時期は「投与開始から何週目か」だけでなく、「脱水イベント（胃腸炎、食事摂取低下、発熱）の直後」という“臨床イベント”に引っ張られることがあります。
医療従事者が患者に伝える際は、次のように“判断のルール”を短文化すると運用しやすいです。
・📅 「MTXは毎日飲む薬ではなく、週単位で飲む薬です（飲み方の誤解が一番危険）」
・🚫 「下痢・嘔吐・発熱で水分が摂れない時は、重大な副作用につながることがあるので連絡」
・📞 「息切れや咳が急に出たら“肺”の副作用や感染症の可能性があるので、早めに相談」
また、相互作用の観点では、NSAIDsが腎排泄を遅延させ血中濃度を上げうること、治療量のST合剤との併用は骨髄抑制の報告があり避けるべきことなど、処方監査で拾える“時限爆弾”がまとまって提示されています。
患者側の自己判断で増えやすいのは市販NSAIDsや飲酒で、症状が出てから聴取するのではなく、「開始時の説明」に組み込んでおくと副作用の出現時期を後ろ倒し（＝予防）できる可能性があります。
（権威性のある日本語の参考リンク：MTX開始後1カ月の副作用、間質性肺炎の発症時期、感染症の時期、骨髄障害の危険因子など“出現時期の根拠”がまとまっている）
関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン 2011年版 第9章 副作用への対応（PDF）
（権威性のある日本語の参考リンク：MTXが「どの時期でも」間質性肺炎が起こり得ること、週単位投与であることの基本が簡潔に整理されている）
一般社団法人 日本リウマチ学会：メトトレキサート（関節リウマチの治療）
（必要に応じて引用できる論文例：MTX肺炎の臨床像やレビューの参照元としてガイドライン内に掲載）
Imokawa S, et al. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J. 2000;15(2):373-381.