5-フルオロウラシルの作用機序
10～30％の患者に重篤な副作用が起きます
5-フルオロウラシルの基本構造とピリミジン代謝拮抗
5-フルオロウラシル（5-FU）は、ピリミジン塩基であるウラシルの5位の水素原子がフッ素原子に置換された構造を持つ代謝拮抗薬です。この構造的類似性により、5-FUは生体内でウラシルと同じ代謝経路に取り込まれ、その過程で抗腫瘍効果を発揮します。
ウラシルとの構造的類似性が鍵です。
5-FUが体内に投与されると、正常な核酸塩基と同様に細胞内に取り込まれます。細胞内で5-FUはリン酸化などの代謝変換を受け、複数の活性代謝物に変化します。この代謝過程において、5-FUは二つの主要な作用経路を通じて細胞増殖を阻害するのです。
一つ目の経路では、5-FUが5-フルオロ-2′-デオキシウリジン一リン酸（FdUMP）に変換されます。FdUMPはDNA合成に必須の酵素であるチミジル酸合成酵素（thymidylate synthase: TS）と結合し、その酵素活性を強力に阻害します。チミジル酸はDNAの構成成分であるチミン塩基の前駆体であり、この合成が阻害されることでDNA合成が停止し、細胞分裂が抑制されます。
二つ目の経路では、5-FUが5-フルオロウリジン三リン酸（FUTP）に代謝され、RNAに誤って取り込まれます。FUTPが正常なウリジン三リン酸（UTP）の代わりにRNAに組み込まれると、RNA分子の正常な機能が障害され、タンパク質合成やRNA処理に異常をきたします。
つまり異常なRNAです。
これらの二つの作用機序が相乗的に働くことで、5-FUは強力な抗腫瘍効果を発揮します。特にDNA合成阻害は主要な作用であり、細胞周期のS期（DNA合成期）に特に感受性が高い細胞に対して効果的です。
医療用医薬品情報：5-FU注射液の添付文書（KEGG MEDICUSによる公式の作用機序と薬理作用の詳細情報）
5-フルオロウラシルのチミジル酸合成酵素阻害メカニズム
5-FUによるチミジル酸合成酵素（TS）の阻害メカニズムは、分子レベルで非常に精巧かつ強力な仕組みとなっています。この阻害反応は単なる競合阻害ではなく、不可逆的な共有結合による酵素の機能停止を引き起こします。
不可逆的な阻害が特徴です。
細胞内で5-FUから変換されたFdUMPは、チミジル酸合成酵素の活性部位に結合します。この結合は、酵素の補因子である5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸（5,10-CH2-THF）の存在下で起こります。FdUMP、チミジル酸合成酵素、5,10-CH2-THFの三者が三元共有結合複合体を形成し、この複合体は極めて安定です。
正常な反応では、チミジル酸合成酵素はデオキシウリジン一リン酸（dUMP）をチミジル酸（dTMP）に変換します。dTMPはDNA合成に不可欠なチミン塩基の供給源であり、細胞分裂には必須の物質です。しかし、FdUMPがdUMPの代わりに酵素に結合すると、5位のフッ素原子のために通常の酵素反応が完了できず、酵素は不活性化された状態で固定されてしまいます。
この三元共有結合複合体の形成により、チミジル酸合成酵素は事実上、機能を失います。新たな酵素タンパク質が合成されない限り、細胞内のチミジル酸の供給は枯渇し、DNA合成が停止します。
これが「チミン枯渇」と呼ばれる状態です。
チミン枯渇状態に陥った細胞では、DNA複製フォークが停止し、DNA損傷応答が活性化されます。結果として細胞はS期で停止し、アポトーシス（プログラム細胞死）に至ります。特にがん細胞のように活発に増殖する細胞ほど、DNA合成への依存度が高いため、5-FUの影響を強く受けるのです。
この阻害メカニズムの強力さは、5-FUが1950年代に開発されて以来、70年近くにわたって消化器がんをはじめとする多くのがん治療に使用され続けている理由の一つです。現在でも大腸がん、胃がん、膵がん、乳がんなど、幅広い固形がんの標準治療レジメンに組み込まれています。
5-FUのチミジル酸合成酵素阻害機序の詳細解説（分子標的治療研究会による学術的解説）
5-フルオロウラシルのRNA機能障害経路と投与法依存性
5-FUの作用機序におけるRNA機能障害経路は、DNA合成阻害と並ぶもう一つの重要な抗腫瘍メカニズムです。この経路は投与方法によって作用の強さが変化するという特徴を持ちます。
投与法で作用が変わります。
5-FUが細胞内でリン酸化されてFUTPに変換されると、このFUTPは正常なウリジン三リン酸（UTP）と競合してRNAに取り込まれます。RNAの中にフッ素化ウラシルが組み込まれると、RNA分子の立体構造や機能が障害され、正常なタンパク質合成ができなくなります。リボソームRNA、メッセンジャーRNA、トランスファーRNAなど、あらゆる種類のRNAが影響を受けます。
このRNA機能障害は特に、5-FUの血中濃度が高い状態で顕著に現れます。したがって、急速静注（ボーラス投与）によって短時間に高濃度の5-FUを投与すると、RNA機能障害経路が主に活性化されます。一方、持続点滴によって長時間にわたり低濃度の5-FUを維持すると、DNA合成阻害経路が主に作用します。
現代の大腸がん治療で広く用いられるFOLFOX療法やFOLFIRI療法では、この二つの作用経路を最大限に活用する工夫がなされています。これらのレジメンでは、まず5-FUを急速静注（約5分間で400mg/m²）し、血中濃度を急上昇させることでRNA機能障害を誘導します。続いて、携帯型注入ポンプを用いて46時間かけて5-FU（2,400mg/m²）を持続投与し、DNA合成阻害を維持します。
46時間という持続投与時間です。
この46時間という時間設定には薬理学的根拠があります。5-FUの血中濃度は持続投与開始後約6時間で定常状態（約0.6μg/mL）に達し、その後この濃度を維持し続けます。この濃度域では、チミジル酸合成酵素が持続的に阻害され、がん細胞のDNA合成が効果的に抑制されます。46時間という期間は、細胞周期のS期を通過する細胞を捕捉するのに十分な長さであり、かつ患者の負担を考慮した実用的な期間として設定されています。
急速投与と持続投与を組み合わせることで、RNA機能障害とDNA合成阻害という二つの作用機序を時間的に分けて最大化し、抗腫瘍効果を高めているのです。この投与法の最適化により、5-FU単独療法と比較して、併用療法の治療成績は大きく向上しました。
投与法の違いによる作用機序の変化を理解することは、副作用のマネジメントにおいても重要です。急速投与に伴う高濃度曝露は悪心・嘔吐のリスクを高め、持続投与による長時間曝露は下痢や手足症候群のリスクを高めます。これは医療従事者が理解しておくべきポイントです。
FOLFIRI療法の手引き（国立がん研究センター中央病院薬剤部による患者向け詳細説明資料）
5-フルオロウラシルとレボホリナートの相互作用メカニズム
レボホリナート（l-ロイコボリン）は5-FUの抗腫瘍効果を増強する生化学的モジュレーターとして、現代のがん化学療法において不可欠な薬剤です。レボホリナート自体には抗腫瘍活性はありませんが、5-FUと併用することで治療効果が飛躍的に向上します。
単独では効果がありません。
レボホリナートは活性型葉酸の一種であり、体内で5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸（5,10-CH2-THF）に速やかに変換されます。この5,10-CH2-THFは、前述したチミジル酸合成酵素の反応において補因子として機能する物質です。
5-FUから生成されたFdUMPは、チミジル酸合成酵素に結合する際に、5,10-CH2-THFの存在を必要とします。レボホリナートを投与することで細胞内の5,10-CH2-THF濃度が上昇すると、FdUMPとチミジル酸合成酵素の結合が安定化され、三元共有結合複合体の形成が促進されます。
つまり、酵素阻害がより強固になるということです。
臨床試験のデータでは、5-FU単独療法と比較して、レボホリナート併用療法は大腸がん患者の奏効率を約2倍に高めることが示されています。進行大腸がんに対する5-FU単独の奏効率が10～15％程度であるのに対し、レボホリナート併用では25～30％に上昇します。生存期間の延長効果も確認されており、この併用は標準治療として確立されました。
レボホリナートの投与量と投与タイミングも重要です。一般的なFOLFOX療法やFOLFIRI療法では、レボホリナート200mg/m²または400mg/m²を2時間かけて点滴投与し、その途中または直後に5-FUの急速投与を開始します。これにより、5-FUが細胞内でFdUMPに変換される時点で、十分な5,10-CH2-THFが存在する状態を作り出します。
効果増強には濃度が鍵です。
レボホリナートには光学異性体が存在し、l型（レボ型）のみが生物学的活性を持ちます。以前は光学異性体の混合物であるラセミ体（dl-ロイコボリン）が使用されていましたが、現在では活性型のみを含むレボホリナートが主流となっています。これにより、必要な投与量を半分に減らすことができ、薬剤コストと患者負担の軽減につながっています。
レボホリナート併用療法の登場により、5-FUベースの化学療法は劇的に進化しました。1990年代初頭に確立されたこの併用法は、その後のオキサリプラチンやイリノテカンとの3剤併用療法（FOLFOX、FOLFIRI）の基盤となり、大腸がん治療の成績向上に大きく貢献しています。現在でも世界中で標準治療として使用されています。
医療従事者としては、レボホリナートが5-FUの毒性も増強する可能性があることを認識しておく必要があります。効果の増強と同時に、骨髄抑制や消化器毒性などの副作用も増強されるため、慎重な患者観察と適切な支持療法が求められます。
レボホリナート・フルオロウラシル療法の作用機序（日本薬理学会誌による生化学的解説）
5-フルオロウラシルのDPD欠損症と薬物代謝の個人差
5-FU系抗がん剤による重篤な副作用発現には、薬物代謝酵素の遺伝的個人差が大きく関与しています。特にジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）の遺伝子多型は、治療開始前に確認すべき重要なリスク因子です。
遺伝子検査が命を救います。
生体内に投与された5-FUの約80～85％は、肝臓をはじめとする組織に存在するDPDによって分解されます。DPDは5-FUをジヒドロフルオロウラシル（DHFU）に還元し、さらに代謝が進んで最終的には尿中に排泄される無毒な物質に変換されます。この分解経路が正常に機能することで、5-FUの血中濃度は適切な範囲に保たれます。
しかし、DPD活性が著しく低下している患者に5-FUを通常量投与すると、薬物の分解が遅延し、血中濃度が異常に上昇します。その結果、骨髄抑制（白血球減少、血小板減少）、重度の下痢、口内炎、神経障害などの重篤な副作用が発現し、場合によっては死亡に至ることもあります。
DPD活性の低下は、DPYD遺伝子の多型（遺伝子配列の個人差）によって引き起こされます。欧米では、DPYD*2A、DPYD*13、D949Vなど4種類の遺伝子多型が副作用予測マーカーとして確立されており、米国食品医薬品局（FDA）や欧州医薬品庁（EMA）のガイドラインにも記載されています。これらの多型を持つ患者には、5-FUの投与量を25～50％減量することが推奨されています。
10～30％に重篤な副作用です。
しかし、DPYD遺伝子多型の種類と頻度には著しい民族差があります。欧米人集団で高頻度に見られる多型は、日本人を含む東アジア人集団ではほとんど存在しません。逆に、日本人集団特有の低頻度遺伝子多型が存在し、これらが日本人における5-FU副作用発現の原因となっている可能性が指摘されてきました。
2022年に東北大学の研究グループが発表した研究では、日本人3,554人の全ゲノム解析データを活用し、DPYDの41種類の遺伝子多型について網羅的な機能解析が行われました。その結果、9種類の遺伝子多型でDPD酵素の機能が著しく低下することが明らかになりました。これらの多型の大部分は非常に低頻度で、主にアジア人集団のみで同定されています。
この研究で特定された機能低下型遺伝子多型を持つ患者は、5-FU投与により重篤な副作用を発現するリスクが高いと考えられます。今後、これらの遺伝子多型を術前に検査し、個々の患者に最適な投与量を決定する個別化医療（precision medicine）の実現が期待されています。
臨床現場では、DPD活性の低下を示唆する兆候に注意を払う必要があります。5-FU投与開始後、早期に重度の下痢、口内炎、白血球減少などが出現した場合は、DPD欠損症の可能性を考慮し、直ちに投与を中止して適切な対応を取ることが重要です。過去には、この認識不足により重篤な転帰をたどった症例が報告されています。
日本人における5-FU関連の重篤副作用発現率は10～30％と報告されており、決して無視できない頻度です。今後、DPYD遺伝子検査が保険適用となり、日常診療で実施できるようになれば、多くの患者の命を守ることができるでしょう。
5-FU系抗がん剤の重篤副作用発現に影響する薬物代謝酵素の日本人集団における遺伝子多型研究（日本医療研究開発機構AMEDによる研究成果報告）
5-フルオロウラシルと併用禁忌薬剤の相互作用
5-FU治療において、絶対に併用してはならない薬剤が存在します。特にソリブジンとの併用は、過去に死亡事故を引き起こした重大な薬害事件として、医療従事者が決して忘れてはならない教訓です。
併用禁忌を必ず確認してください。
ソリブジンは帯状疱疹の治療薬として1993年9月に日本で発売された抗ウイルス薬でした。しかし、発売後わずか40日余りで15名の死亡者が発生し、緊急に販売中止となりました。これらの死亡例はすべて、がん治療で5-FU系抗がん剤を使用中の患者にソリブジンが併用されたことによるものでした。
ソリブジンが体内で代謝されると、ブロモビニルウラシル（BVU）という代謝物が生成されます。このBVUは、5-FUを分解するDPD酵素を強力に阻害します。その結果、5-FUの血中濃度が正常の数倍から十数倍に上昇し、致死的な骨髄抑制（白血球・血小板の極度の減少）、重度の下痢、口内炎などが発現しました。
15名が死亡した事件です。
この薬害事件の背景には、複数の問題がありました。製薬企業は治験段階で相互作用の可能性を把握していたにもかかわらず、添付文書への記載が不十分でした。また、医療機関側でも、がん治療を行う診療科と、帯状疱疹治療を行う皮膚科の間で情報共有がなされず、同じ患者に両薬剤が処方される事態が発生しました。
ソリブジン事件以降、日本では薬剤相互作用のチェック体制が強化され、お薬手帳の普及が進みました。現在では、電子カルテや調剤システムに併用禁忌チェック機能が組み込まれ、ソリブジンのような重大な相互作用を未然に防ぐ仕組みが整っています。
5-FUとの併用に注意が必要な薬剤は他にもあります。フェニトイン（抗てんかん薬）との併用では、フェニトインの血中濃度が上昇し、運動失調などの中毒症状が出現する可能性があります。ワルファリン（抗凝固薬）との併用では、ワルファリンの効果が増強され、出血リスクが高まります。これは5-FUがワルファリンの代謝酵素CYP2C9の合成を阻害するためと考えられています。
臨床現場では、5-FU治療を開始する前に必ず服薬歴を確認し、併用禁忌薬や相互作用のある薬剤がないかをチェックする必要があります。特にがん患者は高齢者が多く、高血圧、糖尿病、心疾患などの合併症で複数の薬を服用していることが一般的です。他の診療科で処方された薬剤の情報を確実に把握することが、重大な副作用を防ぐ鍵となります。
お薬手帳の携帯を患者に推奨し、受診時には必ず提示してもらうよう指導することも医療従事者の重要な役割です。また、在宅医療や外来化学療法が増加している現代では、薬剤師との連携を強化し、調剤時のダブルチェック体制を活用することも効果的です。
ソリブジン事件から30年以上が経過しましたが、この教訓を風化させることなく、医療安全の観点から併用禁忌の確認を徹底することが求められています。一人の医療従事者の確認漏れが、患者の命を奪う可能性があることを常に意識すべきです。
5-FUとソリブジンの相互作用メカニズム（名城大学薬学部による薬理学的解説）