蛋白分解酵素阻害薬の臨床応用と最新知見
蛋白分解酵素阻害薬の作用機序と分類
蛋白分解酵素阻害薬は、生体内で過剰に活性化された蛋白分解酵素を選択的に阻害することで、組織障害を防ぐ薬剤です。主な作用機序として、以下の酵素に対する阻害作用があります。
主要な阻害対象酵素
代表的な蛋白分解酵素阻害薬は以下の3つに分類されます。
1. ガベキサートメシル酸塩（FOY）
トリプシン、カリクレインを阻害するとともに、Oddi氏筋に対して弛緩作用を示します。また、血液凝固系に対しても阻害作用を有し、アンチトロンビンⅢの存在を必要とせずトロンビン及び活性型第Ⅹ因子を阻害します。
2. ナファモスタットメシル酸塩（フサン）
最も強力な蛋白分解酵素阻害作用を持ち、トロンビン、活性型凝固因子、カリクレイン、プラスミン、補体、トリプシンなどの蛋白分解酵素を阻害します。特にCOVID-19の研究においても注目されています。
3. カモスタットメシル酸塩（フオイパン）
経口投与可能な唯一の蛋白分解酵素阻害薬で、慢性膵炎における急性症状の緩解や術後逆流性食道炎の治療に用いられます。
急性膵炎治療における蛋白分解酵素阻害薬の効果
急性膵炎は膵臓内で消化酵素が異常活性化され、膵臓自体を消化してしまう疾患です。蛋白分解酵素阻害薬は、この病態の中核となる酵素活性化を抑制することで治療効果を発揮します。
急性膵炎における使用実態
日本膵臓学会の急性膵炎診療ガイドライン2021では、蛋白分解酵素阻害薬について「急性膵炎において蛋白分解酵素阻害薬の生命予後や合併症発生に対する明らかな改善効果は証明されていない」と記載されています。しかし、臨床現場では広く使用されているのが実情です。
投与方法と用量
- ガベキサートメシル酸塩：通常1回100mgを5%ブドウ糖注射液500mLに溶解し、8mL/分以下で点滴静注
- ナファモスタットメシル酸塩：通常1回10mgを5%ブドウ糖注射液500mLに溶解し、約2時間かけて1日1〜2回点滴注入
- 重症例では投与量や投与回数を増加させることがあります
動注療法の効果
重症急性膵炎に対する蛋白分解酵素阻害薬・抗菌薬膵局所動注療法（動注療法）は、膵虚血を呈する重症例を対象とした補助治療として行われています。この治療法により膵壊死形成の抑制や生命予後の改善が期待されています。
実際の症例報告では、64歳女性の重症急性膵炎患者に対して、大量輸液、蛋白分解酵素阻害薬・抗生剤膵局所動注療法、持続的血液濾過透析による集学的治療により救命できた例が報告されています。
蛋白分解酵素阻害薬の副作用と安全性管理
蛋白分解酵素阻害薬は強力な薬理作用を持つため、重篤な副作用にも注意が必要です。特に以下の副作用については十分な観察が必要です。
重大な副作用
- ショック、アナフィラキシー：血圧低下、呼吸困難、そう痒感等
- 血小板減少：出血傾向の監視が必要
- 肝機能障害、黄疸：AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの著しい上昇
- 高カリウム血症：特に腎機能障害患者では注意
- 注射部位の皮膚潰瘍・壊死：高濃度での血管内壁障害
頻度の高い副作用
- 血管痛・静脈炎：注射部位に関するもの（7.5%）
- 消化器症状：嘔気、腹部不快感、腹部膨満感、下痢
- 血液系：白血球減少、赤血球減少、好酸球増多
安全性管理のポイント
投与中は以下の点に注意して安全性を確保する必要があります。
- 定期的な血液検査（血小板数、肝機能、電解質）
- 注射部位の観察（血管痛、発赤、炎症の有無）
- バイタルサインの監視
- アレルギー症状の早期発見
薬液が血管外に漏れると炎症や壊死を起こすことがあるため、点滴投与時は薬液の漏れに十分注意が必要です。
COVID-19治療への新たな応用可能性
2020年、東京大学医科学研究所の研究チームにより、蛋白分解酵素阻害薬がCOVID-19の感染を阻止する可能性が報告され、大きな注目を集めました。
COVID-19への作用機序
新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、宿主細胞に侵入する際にTMPRSS2というタンパク質分解酵素を利用します。蛋白分解酵素阻害薬は、このTMPRSS2を阻害することでウイルスの細胞侵入を防ぐ可能性があります。
研究結果の詳細
- ナファモスタットはカモスタットの約10分の1の濃度で阻害効果を示す
- 気道上皮細胞由来のCalu-3細胞を用いた実験では、1-10 nMの低濃度で顕著に膜融合を抑制
- この濃度域はMERS-CoV Sタンパク質による膜融合に対する抑制濃度域とほぼ同じ
この発見は、既存の膵炎治療薬が新たな感染症治療に応用できる可能性を示唆しており、ドラッグリポジショニング（既存薬の新適応開発）の成功例として注目されています。
臨床応用への課題
COVID-19治療への応用には、投与量や投与方法の最適化、他の治療薬との併用効果の検証など、さらなる臨床研究が必要です。また、膵炎治療で使用される投与量とCOVID-19治療に必要な投与量の相違についても検討が必要です。
蛋白分解酵素阻害薬のエビデンスと今後の展望
蛋白分解酵素阻害薬の臨床的有効性については、国内外で意見が分かれているのが現状です。特に海外では使用されていないが、日本では積極的に使用されているという特異な状況があります。
エビデンスに関する現状
日本の医療現場では広く使用されているものの、EBM（根拠に基づく医療）の観点からは以下の課題があります。
- 保険適用量での使用では高いエビデンスのある薬剤はほとんどない
- 保険適用外の使用量や投与方法でわずかなエビデンスが得られているに過ぎない
- 軽症〜中等症の急性膵炎に対しては投与の必要性に疑問視する意見もある
ERCP後膵炎予防での有効性
一方で、ERCP（内視鏡的逆行性胆管膵管造影）後膵炎の予防効果については、エビデンスレベルの高い報告が相次いでいます。この領域では蛋白分解酵素阻害薬の有効性が比較的確立されています。
動注療法のRCT結果
重症急性膵炎に対する蛋白分解酵素阻害薬・抗菌薬膵局所動注療法について、無作為化比較試験（RCT）にて重症急性膵炎患者の致命率を有意に改善したことが報告されています。これは薬剤の効果を十分に発揮できる投与量と使用法により、治療効果が得られることを示しています。
今後の展望
蛋白分解酵素阻害薬の将来的な位置づけについては以下の点が注目されます。
- より大規模な国際共同研究による有効性の検証
- 個別化医療の観点からの適応患者の選別
- COVID-19をはじめとした新たな適応症への展開
- 副作用軽減のための新規製剤開発
膵頭十二指腸切除術後の慢性膵炎に対するブロムヘキシンの有効性に関する症例報告
膵疾患における蛋白分解酵素阻害薬の位置づけは、今後10年〜20年でどのように変化していくか注目されています。エビデンスの蓄積とともに、より適切な使用指針が確立されることが期待されます。
特殊な応用例：ブロムヘキシンとの併用
66歳男性の膵頭十二指腸切除術後の慢性膵炎症例では、従来の蛋白分解酵素阻害薬による治療に加えて、塩酸ブロムヘキシンの投与により膵液の粘稠度低下と分泌量増加を図ることで、蛋白栓の消失と主膵管の拡張の改善が得られた報告があります。このような薬剤の組み合わせによる治療戦略も今後の発展が期待されます。