脂肪組織のグルコース取り込みと代謝調節機構

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脂肪組織におけるGLUT4の重要性

脂肪組織は、体内で最も重要なエネルギー貯蔵器官として機能し、その中核を担うのがグルコーストランスポーター4（GLUT4）による糖取り込み機構です。 GLUT4は主に脂肪組織と横紋筋に発現し、インスリンによって調節される特殊な糖輸送体です。

参考）http://www3.fctv.ne.jp/~judo/gakujyutu/jyouhou/energy/tani/innsurinn.html

平常時、GLUT4は細胞内の小胞に格納されていますが、インスリンが分泌されると細胞膜表面へ移動し、血中グルコースの細胞内取り込みを大幅に促進します。 この機構により、脂肪細胞は血糖値の上昇に応じて効率的にグルコースを取り込み、エネルギー源として蓄積することが可能になります。

参考）コホート研究｜研究内容｜糖尿病対策センター

興味深いことに、GLUT4の機能不全は単なる糖取り込み障害に留まらず、レチノール結合蛋白質4（RBP4）の過剰産生を引き起こし、全身のインスリン抵抗性を悪化させることが明らかになっています。

参考）ヒト肥満におけるレチノール-結合蛋白質4 (臨床検査 51巻…

インスリンシグナリング経路と脂肪組織の代謝

脂肪組織におけるインスリンの作用は、単なる糖取り込み促進を超えた複合的な代謝調節機能を発揮します。 インスリンは脂肪細胞において、グルコースの取り込み促進、グリコーゲン合成、解糖促進、そして脂肪合成促進という4つの主要な作用を示します。

参考）https://www.genken.nagasaki-u.ac.jp/genetech/genkenbunshi/pdf/H24.1.19.pdf

特に注目すべきは、インスリンの脂肪合成促進作用です。 取り込まれたグルコースは、グリコーゲンとして一時的に貯蔵されるだけでなく、中性脂肪として長期間蓄積されます。この過程で、インスリンは脂肪合成酵素の量を増加させ、「脂肪の合成を促すホルモン」としても機能します。

参考）【ブログ】肥満のメカニズム

脂肪組織由来ホルモンによるエネルギー代謝調節の詳細メカニズム
さらに、脂肪組織のインスリン受容体は、単に糖取り込みを調節するだけでなく、脂肪細胞の生存維持にも重要な役割を果たしています。 インスリン受容体シグナルは脂肪の分解と細胞死を抑制し、メタボリックシンドロームの予防に直接的に関与することが示されています。

参考）脂肪組織のダイナミックな再生能は成熟した脂肪細胞におけるイン…

アディポサイトカインによる代謝制御

脂肪組織は人体最大の内分泌臓器として、アディポサイトカインと呼ばれる生理活性物質を分泌し、全身のエネルギー代謝を調節しています。 これらの物質は善玉と悪玉に分類され、その産生バランスが糖尿病や動脈硬化の発症に深く関わっています。

参考）第２回　『インスリン抵抗性（感受性）と脂肪細胞』

善玉アディポサイトカインの代表例がアディポネクチンです。 この物質はインスリン抵抗性の改善作用と抗動脈硬化作用を持ち、肥満やインスリン抵抗性が増大すると血中濃度が低下します。チアゾリジン系糖尿病治療薬（アクトス）がアディポネクチンを増加させることで、血糖低下作用と併せて血管保護効果も発揮することが明らかになっています。

参考）https://kohnaika.or.jp/diabetes/%E3%82%A2%E3%83%87%E3%82%A3%E3%83%9D%E3%82%B5%E3%82%A4%E3%83%88%E3%82%AB%E3%82%A4%E3%83%B3%E3%81%AB%E3%81%A4%E3%81%84%E3%81%A6%EF%BC%88%E3%81%9D%E3%81%AE2%EF%BC%89%E3%80%80%E3%80%80%E3%80%80%E3%80%80/

一方、悪玉アディポサイトカインには腫瘍壊死因子α（TNF-α）や血漿アクチベーター阻害因子1（PAI-1）があります。 これらは特に内臓脂肪の蓄積により産生が増大し、インスリン抵抗性を亢進させ、糖尿病や動脈硬化を引き起こします。

参考）インスリン抵抗性が引き起こされる原因と改善方法を詳しく解説

アディポサイトカインの詳細な分類と機能解説
レプチンも重要な調節因子で、摂食抑制とエネルギー消費亢進を通じて体重を一定に保つ役割を果たします。 しかし、肥満患者では「レプチン抵抗性」が生じ、レプチンが増加しているにも関わらず過食傾向が継続する状態となります。

褐色脂肪組織の特殊なグルコース代謝

脂肪組織の中でも、褐色脂肪組織は極めて特殊なグルコース代謝機能を有しています。 褐色脂肪細胞のグルコース輸送体の量は、インスリンによる輸送の10倍以上に達し、インスリンとは異なる機序で効率的に血糖値を下げる働きを持ちます。

参考）「褐色脂肪」で2型糖尿病をコントロール　エネルギー燃焼を増加…

褐色脂肪組織の最大の特徴は、グルコースを直接的にエネルギーとして燃焼し、体温維持のための熱産生を行うことです。 この過程では、ミトコンドリア内の脱共役タンパク質が関与し、通常のATP合成を経ずに直接熱エネルギーに変換されます。

参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/kagakutoseibutsu/50/1/50_23/_pdf

興味深いことに、運動により褐色脂肪細胞を増やすことが可能である一方、高カロリー食事は褐色脂肪の機能を低下させることが判明しています。 過度の栄養摂取は褐色脂肪のミトコンドリア機能を損ない、脂肪燃焼・熱産生能力を著しく減少させるため、現代社会における肥満問題の一因となっています。
褐色脂肪による糖尿病コントロール機序の詳細研究

脂肪組織のグルコースセンサー機能

最新の研究により、脂肪組織がグルコースセンサーとして機能し、血糖変動に応じて代謝調節物質を分泌することが明らかになっています。 この機能の中心となるのが、レチノール結合蛋白質4（RBP4）という循環因子です。
脂肪組織内のグルコース濃度が低下すると、RBP4の放出が増加し、全身のグルコース代謝調節に影響を与えます。 RBP4は脂肪細胞におけるグルコース流入のセンサーとして機能し、脂肪細胞へのグルコース取り込みが低下するような状況において、その産生が増大することが示されています。

参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/tonyobyo/49/11/49_11_849/_pdf

さらに驚くべきことに、糖代謝とエピゲノム制御が密接に関連していることも判明しました。 過剰なグルコースが細胞内で代謝されると、ヒストン脱メチル化酵素JMJD1Aが活性化され、脂肪細胞の分化に必要な遺伝子群のスイッチがオンになり、新たな脂肪細胞が形成されるのです。

参考）https://www.med.tohoku.ac.jp/6018/

この発見は、糖が「新しい脂肪細胞をつくるスイッチ」として機能することを示しており、肥満や糖尿病の発症機構解明に重要な意味を持ちます。 JMJD1Aが欠損すると、栄養過剰摂取時に脂肪組織の増生が起こらず、既存の脂肪細胞が過剰に肥大化し、炎症が進行することが確認されています。