セフォゾプラン緑膿菌への抗菌活性と作用機序
セフォゾプラン投与量を増やしても耐性緑膿菌には効果ありません
セフォゾプラン塩酸塩の基本的特徴と作用機序
セフォゾプラン塩酸塩（商品名：ファーストシン）は、1995年に日本で発売された第4世代セフェム系抗菌薬です。細菌の細胞壁合成を阻害することで殺菌的に作用し、特にペニシリン結合蛋白質（PBP）に対する高い親和性を持つことが特徴となっています。黄色ブドウ球菌ではPBP1および2に、大腸菌や緑膿菌ではPBP3に対して強力に結合することで、細胞壁ペプチドグリカンの架橋形成を阻害します。
この薬剤の最大の特徴は、ブドウ球菌属や腸球菌といったグラム陽性菌から、大腸菌、クレブシエラ属などの腸内細菌科、さらには緑膿菌やアシネトバクター属といったグラム陰性菌まで、極めて広範囲な抗菌スペクトルを有している点です。
つまり広域スペクトルが特徴です。
また、セフォゾプランは各種β-ラクタマーゼに対して高い安定性を示します。多くのセフェム系抗菌薬が細菌の産生するβ-ラクタマーゼによって分解されやすいのに対し、セフォゾプランはこれらの酵素に対する親和性が低く、分解されにくい構造を持っています。この特性により、β-ラクタマーゼ産生菌に対しても抗菌活性を維持できるのです。
ただしESBL産生菌には注意が必要です。
薬物動態の面では、セフォゾプランは主として腎臓から排泄され、血中半減期は約95分程度となっています。各種体液や組織への移行性も良好で、特に腎・尿路系、肝・胆汁系、喀痰・気管支分泌液、髄液などへの移行が確認されており、様々な部位の感染症治療に使用できる薬剤です。
セフォゾプランの緑膿菌に対する抗菌活性
緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）は、元来多くの抗菌薬に対して自然耐性を示す難治性の病原菌として知られています。セフォゾプランは緑膿菌に対して抗菌活性を有する第4世代セフェム系抗菌薬ですが、その感受性には注意が必要です。臨床分離株のデータでは、緑膿菌に対するMIC80（80%の菌株の発育を阻止する濃度）は6.25μg/ml、MIC60は1.56μg/mlとされています。
どういうことでしょうか？これは緑膿菌に対して中等度の抗菌力を持つことを意味しており、カルバペネム系抗菌薬やキノロン系抗菌薬と比較すると、やや活性が劣る可能性があるということです。実際の臨床現場では、緑膿菌感染症が疑われる場合、施設ごとのアンチバイオグラム（抗菌薬感受性パターン）を参考にして薬剤を選択することが重要となります。
緑膿菌感染症の治療において、セフォゾプランが第一選択となるケースは限定的です。一般的に、緑膿菌に対する第一選択薬としては、メロペネムなどのカルバペネム系抗菌薬、シプロフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗菌薬、タゾバクタム・ピペラシリンなどの抗緑膿菌ペニシリン系薬が推奨されています。
効果が高いからです。
セフォゾプランを緑膿菌感染症に使用する場合には、必ず感受性試験の結果を確認することが求められます。感受性試験でセフォゾプランに対して「S（susceptible：感受性）」の結果が得られた場合にのみ、臨床使用を検討すべきです。また、重症例や菌血症などの場合には、単剤療法ではなく、アミノグリコシド系抗菌薬との併用療法を考慮することもあります。
これが原則です。
セフォゾプラン使用時の臨床上の留意点
セフォゾプランの投与にあたっては、いくつかの重要な留意点があります。まず、本剤の使用は原則として感受性を確認した上で行い、疾病の治療上必要な最小限の期間の投与にとどめることが推奨されています。添付文書では、投与開始後3日を目安として継続投与の必要性を判定し、投与中止またはより適切な他剤への切り替えを検討すること、さらに投与期間は原則として14日以内とすることが明記されています。
通常の用法・用量は、成人の場合、1日1～2g（力価）を2回に分けて静脈内注射または点滴静脈内注射します。難治性または重症感染症には1日4gまで増量し、2～4回に分けて投与することが可能です。小児では体重あたりの用量が設定されており、1日40～80mg/kgを3～4回に分けて投与し、重症例では160mg/kgまで増量できます。
投与間隔が重要です。
腎機能障害のある患者では特に注意が必要です。セフォゾプランは主として腎臓から排泄されるため、高度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス値30ml/分以下など）のある患者では、血中濃度が高く維持され、副作用のリスクが増大します。したがって、このような患者では投与量の減量や投与間隔の延長など、腎機能に応じた用量調整が必須となります。
薬剤相互作用にも注意が必要です。利尿薬（特にフロセミドなどのループ利尿薬）との併用時には、腎障害増強作用が報告されているため、併用する場合には腎機能を慎重にモニタリングする必要があります。また、アミノグリコシド系抗菌薬との併用時にも同様に腎機能障害のリスクが高まるため、血清クレアチニン値や尿量などを定期的にチェックすることが求められます。
腎機能チェックが基本です。
セフォゾプランと他の抗緑膿菌薬（カルバペネム系やキノロン系）が使用できる状況では、カルバペネム系抗菌薬の過剰使用を避けるという観点から、感受性が確認されていればセフォゾプランを選択することも一つの戦略となります。ただし、重症感染症や免疫不全患者における緑膿菌感染症では、より確実な効果が期待できるカルバペネム系薬やキノロン系薬を優先すべきです。
選択が大切になります。
セフォゾプランの副作用プロファイルと安全性
セフォゾプランの主な副作用としては、肝機能障害、腎障害、消化器症状、血液障害などが報告されています。肝機能障害はAST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTPなどの上昇として現れ、頻度は5%未満とされていますが、定期的な肝機能検査によるモニタリングが推奨されます。黄疸や肝炎を伴う重篤な肝障害も稀に報告されているため、注意深い観察が必要です。
腎障害に関しては、急性腎障害などの重篤な腎障害があらわれることがあるため、定期的に血清クレアチニン値、BUN、尿量などを測定し、腎機能の変化を監視する必要があります。特に高齢者や既存の腎機能低下がある患者、利尿薬やアミノグリコシド系薬を併用している患者では、腎障害のリスクが高まるため、より慎重な観察が求められます。
注意すべきポイントです。
消化器症状としては、下痢、悪心、嘔吐などが比較的よく見られます。また、抗菌薬関連下痢症や偽膜性大腸炎といった重篤な消化器合併症の可能性もあるため、投与中に激しい腹痛や頻回の下痢、血便などが認められた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行う必要があります。クロストリジウム・ディフィシル感染症の検査も考慮すべきです。
血液障害としては、好酸球増多、白血球減少、血小板減少、貧血などが報告されています。頻度は高くありませんが、投与期間が長期にわたる場合や高用量を使用する場合には、定期的な血液検査を実施し、異常が認められた場合には投与の継続について検討することが重要です。また、ビタミンK欠乏による出血傾向が現れることもあるため、経口摂取不良の患者や全身状態の悪い患者では特に注意が必要となります。
過敏症反応も重要な副作用の一つです。発疹、蕁麻疹、掻痒感などの軽度なものから、アナフィラキシーショック、Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死融解症（TEN）といった重篤なものまで報告されています。セフェム系抗菌薬やペニシリン系抗菌薬に対する過敏症の既往歴がある患者では、投与を避けるか、やむを得ず使用する場合には十分な観察体制のもとで慎重に投与する必要があります。
安全性確保が最優先です。
高齢者への投与では、生理機能の低下により副作用が発現しやすく、また腎機能が低下していることが多いため、血中濃度が上昇しやすい傾向があります。したがって、高齢者には低用量から開始するなど、より慎重な投与が求められます。
投与量の調整だけは覚えておけばOKです。
セフォゾプランの耐性化問題と適正使用の重要性
抗菌薬の不適切な使用は、薬剤耐性菌の出現を促進する大きな要因となります。セフォゾプランを含む第4世代セフェム系抗菌薬は広域スペクトルを持つため、安易に使用すると耐性菌の選択圧がかかり、多剤耐性緑膿菌（MDRP）やESBL産生菌などの薬剤耐性菌の増加につながる可能性があります。実際に、広域抗菌薬の過剰使用が院内感染の原因となる耐性菌の拡大に関与していることが多くの研究で示されています。
緑膿菌は元来、多くの抗菌薬に対して自然耐性を示す特性を持っていますが、さらに抗菌薬への曝露により獲得耐性を容易に獲得します。セフォゾプランの過剰使用や不適切な使用は、緑膿菌のセフェム系抗菌薬に対する耐性を促進する可能性があるのです。特に、感受性試験を実施せずに経験的治療として長期間使用した場合や、本来カルバペネム系薬やキノロン系薬が適切である症例に安易にセフォゾプランを選択した場合には、耐性化のリスクが高まります。
適正使用を実践するためには、まず起炎菌を同定し、感受性試験の結果に基づいて抗菌薬を選択することが基本です。経験的治療としてセフォゾプランを使用した場合でも、培養結果が判明次第、より狭域で適切な抗菌薬へのde-escalation（治療の絞り込み）を行うべきです。これにより、広域抗菌薬への不必要な曝露を最小限に抑え、耐性菌の出現リスクを低減できます。
De-escalationが原則です。
また、投与期間を必要最小限にとどめることも重要です。セフォゾプランの添付文書では投与期間を原則14日以内とすることが推奨されており、漫然とした長期投与は避けるべきです。投与開始後3日を目安として治療効果を評価し、効果が不十分であれば他剤への変更を、効果が得られていれば経口抗菌薬への切り替えや投与終了を検討する姿勢が求められます。
医療機関レベルでの取り組みも不可欠です。施設ごとのアンチバイオグラムを作成・更新し、自施設における主要な病原菌の薬剤感受性パターンを把握することで、より適切な抗菌薬選択が可能になります。また、抗菌薬使用量のサーベイランスを実施し、特定の広域抗菌薬の使用が増加している場合には、その原因を分析し、適正使用を促す介入を行うことが重要です。
これは使えそうです。
感染制御チーム（ICT）や抗菌薬適正使用支援チーム（AST）との連携も、適正使用推進において大きな役割を果たします。これらのチームによる処方監査やコンサルテーション活動を通じて、不適切な抗菌薬使用を早期に発見し、より適切な治療へと導くことができます。セフォゾプランのような広域抗菌薬については、特に使用理由や感受性試験結果の確認、投与期間の妥当性などを重点的にチェックすることが推奨されます。
チーム医療が条件です。
患者への説明も適正使用の一環です。抗菌薬は指示された期間・用法を守って使用することの重要性や、症状が改善しても自己判断で中止しないことなどを患者に十分説明し、理解を得ることが大切です。また、予防的に抗菌薬を使用することの危険性についても啓発を行い、不要な抗菌薬使用を減らす努力が求められます。
厚生労働省が発行する「抗微生物薬適正使用の手引き 第四版」では、薬剤耐性対策における適正使用の重要性や具体的なガイドラインが示されています
AMR臨床リファレンスセンターのウェブサイトでは、薬剤耐性（AMR）に関する最新情報や教育資材、サーベイランスデータが提供されており、医療従事者の知識向上に役立ちます