三酸化ヒ素の抗がん剤としての作用
トリセノックス投与中の患者の7.3％にAPL分化症候群が発現します
三酸化ヒ素の急性前骨髄球性白血病における治療効果
三酸化ヒ素は急性前骨髄球性白血病（APL）に対して極めて高い治療効果を示す抗がん剤です。再発または難治性APL患者を対象とした米国第III相試験では、完全寛解率が70％（28/40例）に達しました。この数値は他の血液がんの治療と比較しても際立って高い結果です。
日本人を含む臨床試験でも同様の高い有効性が確認されています。寛解導入療法として0.15mg/kgを1日1回最大60日間投与した試験では、骨髄寛解が得られるまで連日投与を継続し、その後地固め療法として3~6週間の休薬後に25日間の投与を最大4コース実施する方法が確立されました。この治療プロトコルにより、APLの5年生存率は90％前後にまで到達しています。以前は急性白血病の中で最も致死的な疾患であったAPLが、現在では治癒を目指せる疾患へと変遷したのです。
つまり三酸化ヒ素は決定的な転換点になったということですね。
近年では初発APL患者に対しても、全トランス型レチノイン酸（ATRA）と三酸化ヒ素の併用療法が標準治療として確立されつつあります。海外の臨床試験では、低リスク群を対象にATRAとATOの併用による寛解導入と地固め療法を実施し、維持療法なしでも高い治療成績が得られることが示されました。小児・青年期の新規診断されたAPL患者を対象とした試験では、観察期間中央値654日において4年全生存率が99.1％という驚異的な結果が報告されています。標準リスクと高リスクの両群で治療は忍容性に優れており、新たな安全性の問題も認められませんでした。
この治療法により従来の化学療法が不要になる可能性が示されています。ATRAと三酸化ヒ素の併用は、APL細胞が生存や増殖するために必要なタンパク質の働きを協調的に阻害するため、従来の細胞毒性を持つ抗がん剤よりも副作用が少なく、患者のQOLを維持しながら高い治療効果を達成できるのが大きなメリットです。三酸化ヒ素による地固め療法後の再発リスクはわずか4％で、標準リスクと高リスクのAPLで同程度でした。
APL治療の歴史的変遷と現在の標準治療について詳しく解説した日本医事新報社の記事
三酸化ヒ素のPML-RARα融合タンパク質分解機序
三酸化ヒ素がAPLに対して特異的に効果を発揮する理由は、APL発症の根本原因であるPML-RARα融合タンパク質を直接分解する独自の作用機序にあります。APLは染色体転座t(15;17)によりPML遺伝子とRARα遺伝子が融合することで発症します。この融合タンパク質は正常な造血細胞の分化を阻害し、未熟な前骨髄球が骨髄内で異常増殖する原因となります。
三酸化ヒ素はPML-RARα融合タンパク質のPML部分に含まれる近接したシステイン残基に強い親和性を示して結合します。この結合により、PML部分のSUMO化（Small Ubiquitin-like Modifier化）が誘導されることが最近の研究で明らかになりました。SUMO化されたPML-RARαは核内のPML-Nuclear Body（PML-NB）と呼ばれる構造体に再局在化し、その後プロテアソーム分解経路を介して選択的に分解されます。
これがAPL特異的な効果の秘密です。
in vitro実験では、ヒトAPL由来細胞株NB4に三酸化ヒ素を処理すると、PML-RARα融合タンパク質とPMLタンパク質がPML-NBへ移行し、PML-NBの形態が再構築されることが観察されています。臨床用量（0.15mg/kg）で十分にAPL細胞のPML-RARαタンパク質の分解を誘導することが確認されており、正常細胞の場合も臨床用量でPMLタンパク質の分解が起こることが分かっています。
三酸化ヒ素はAPL細胞に対して二重の作用を発揮することも重要な特徴です。低濃度（0.1~0.5μM）では分化誘導作用を示し、未熟な前骨髄球を成熟した顆粒球へと分化させます。一方、高濃度（0.5~2.0μM）ではアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導し、APL細胞を直接死滅させます。ヒト前骨髄球性白血病細胞NB4を用いた実験では、三酸化ヒ素処理により形態学的変化とアポトーシスに特徴的なDNA断片化が確認されました。この用量依存性の二重効果により、幅広い濃度範囲で治療効果を発揮できるのです。
PMDAによるトリセノックスの審査報告書で作用機序の詳細を確認できます
三酸化ヒ素の投与方法と用量設定の実際
三酸化ヒ素の標準的な投与方法は、体重あたり0.15mg/kgを1日1回、5％ブドウ糖液または生理食塩液100~250mLに混合して1~2時間かけて点滴静注します。この用量設定は複数の臨床試験により有効性と安全性が確認された標準用量です。投与スケジュールは治療目的により異なり、寛解導入療法では骨髄寛解が得られるまで連日投与を継続しますが、合計の投与回数は60回を超えないことが原則です。
寛解導入療法で骨髄寛解が得られた場合、3~6週間の休薬期間を置いた後に地固め療法を開始します。地固め療法では同じ用量で25日間の投与を行い、その後35日間休薬するサイクルを最大4コースまで実施可能です。ATRAとの併用療法の場合は、寛解導入時から両剤を併用することで相乗効果が期待できます。平均的な寛解導入療法期間は約40.9日間で、この期間内に多くの患者が完全寛解に到達します。
骨髄寛解が確認できれば次のステップに進めます。
透析患者への投与では特別な配慮が必要です。標準用量の0.15mg/kgでは血中濃度が過度に上昇するリスクがあるため、週2~3回の投与に減量することが推奨されています。三酸化ヒ素は主に肝臓で代謝され、無機ヒ素は五価ヒ素と三価ヒ素の間で相互変換された後、メチルアルソン酸、ジメチルアルシン酸へと代謝されて尿中に排泄されます。腎機能低下患者では排泄遅延により蓄積のリスクが高まるため、投与間隔の調整が必要です。
血漿中ヒ素濃度は投与開始2~3時間後にピークを迎えます。進行固形がん患者を対象とした試験では、投与開始2時間後と4時間後の血漿中ヒ素濃度が測定され、用量設定の参考とされました。投与時には必ず緊急医療体制の整備された医療機関で、白血病治療に十分な知識と経験を持つ医師の管理下に置くことが警告されています。原則として投与期間中は患者を入院環境で管理し、急性の副作用に即座に対応できる体制を整えることが必須です。
三酸化ヒ素治療における副作用管理とQT延長対策
三酸化ヒ素治療で最も重要な副作用はQT延長です。心電図のQT間隔は心室筋の興奮開始から再分極完了までの時間を表し、この間隔が延長すると致死的な心室頻拍（torsade de pointes）を引き起こすリスクが高まります。三酸化ヒ素は心筋細胞のカリウムチャネルを阻害することでQT延長を引き起こすため、投与中は必ず定期的な心電図モニタリングが必要です。
投与開始前、投与開始後週2回、地固め療法中は少なくとも週1回の心電図検査を実施します。QTc（補正QT時間）が500ミリ秒を超えた場合、または投与前値から60ミリ秒以上延長した場合は、電解質異常の補正や原因薬剤の中止を検討し、QTcが正常化するまで本剤投与を一時中止します。カリウム濃度は4mEq/L以上、マグネシウム濃度は1.8mg/dL以上に維持することが推奨されており、投与前に電解質を補正しておくことが重要です。
これらの基準値を厳守することが安全管理の基本です。
APL分化症候群はもう一つの重大な副作用で、発現率は7.3％と報告されています。この症候群は三酸化ヒ素やATRAによるAPL細胞の分化誘導に伴って発症し、発熱、呼吸困難、体重増加、肺浸潤、胸水または心嚢液貯留などの症状が特徴です。白血球増加症を伴う場合と伴わない場合があり、重症化すると致死的な転帰をたどることがあります。発熱や呼吸器症状が出現した時点で早期にAPL分化症候群を疑い、胸部X線検査や血液検査で評価することが重要です。
APL分化症候群が疑われる場合、直ちに副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン10mg静注を1日2回）の投与を開始します。軽症から中等症の場合はステロイド投与のみで三酸化ヒ素治療を継続できることもありますが、重症例では本剤投与を中止してステロイド治療に専念する必要があります。白血球数が10,000/μLを超えた場合は、分化症候群のリスクが高まるため、予防的な化学療法の併用も検討されます。現在のAPL分化症候群標準治療は、ATRAや三酸化ヒ素治療の一時的な中止と、炎症反応を抑制するステロイド投与の組み合わせです。
その他の主要な副作用として、汎血球減少などの血液障害、肝機能障害、ウェルニッケ脳症があります。汎血球減少は発熱、出血傾向、貧血症状として現れ、感染症や出血のリスクを高めます。ウェルニッケ脳症は意識レベルの低下、けいれん、複視などの神経症状を呈し、チアミン（ビタミンB1）欠乏が原因とされるため、栄養状態の評価と必要に応じたチアミン補充が重要です。
トリセノックス投与時の副作用対策について日本新薬の医療関係者向けFAQで詳細を確認できます
三酸化ヒ素の歴史的背景から最新臨床応用まで
三酸化ヒ素は「毒の王」という異名を持つほど古くから猛毒として知られてきました。成人の致死量は約300mgとされ、日本では「石見銀山ねずみ捕り」として殺鼠剤や暗殺に使用されてきた歴史があります。中国でも天然の三酸化二ヒ素が「砒霜」の名でしばしば暗殺の場に登場しました。しかしその一方で、ヒ素化合物が薬として利用されてきた歴史も長く、古代中国やギリシア時代まで遡ります。
中国の伝統医学では硫化ヒ素である雄黄や雌黄が解毒剤、抗炎症剤として製剤に配合され、種々の漢方薬にヒ素誘導体が乾癬、梅毒、リウマチなどの治療薬として使用されました。18世紀にはトーマス・ファウラーという医師が亜ヒ酸カリウムを含む「ファウラー溶液」を調合し、ヒ素入り薬の人気に火をつけました。種々のがんに対しても古くから制癌作用を有する鉱物性生薬として使用されてきた記録が残っています。
現代医学における抗がん剤としての再発見は中国の研究者によるものです。1970年代に中国・ハルビン医科大学の研究グループが、伝統医学の知見を基に三酸化ヒ素のAPLに対する治療効果を見出しました。1990年代に入り、その劇的な治療効果が世界的に注目され、2000年にアメリカFDAが再発・難治性APL治療薬として承認、日本でも2005年に承認されました。中国人医師が三酸化ヒ素の毒性を生かして患者の命を救うことに成功したこの発見は、伝統医学と現代医学の融合の好例と言えます。
猛毒が救命薬に変わった歴史は医学の奥深さを示しています。
最新の臨床応用として、APL以外の固形がんへの適応拡大が研究されています。三酸化ヒ素は肝細胞がんに対してヒトテロメラーゼをアロステリック阻害することで抗腫瘍効果を示すことがin silicoおよびin vitro実験で明らかになりました。テロメラーゼはがん細胞が無限に分裂するために必要な酵素で、これを阻害することでがん細胞の増殖を抑制できます。動物モデルを用いた研究では、ヌードマウスにヒト肝癌細胞HuH7を皮下移植し、三酸化ヒ素の静注および腫瘍内投与の効果が検討されました。
さらに三酸化ヒ素は免疫チェックポイント阻害薬との併用で相乗効果を示すことも報告されています。三酸化ヒ素がROS/ERSシグナル経路を介して免疫原性細胞死（ICD）を誘導し、肝細胞がんにおけるPD-1阻害薬の治療効果を有意に増強することが示されました。また、レンバチニブメシル酸塩との併用でも、三酸化ヒ素の追加によりレンバチニブの肝細胞がんに対する抗腫瘍効果がin vitroおよびin vivoの両方で有意に増強されることが明らかになっています。乳がんに対してもレスベラトロールとの併用で増殖抑制効果を増強する可能性が示されており、併用療法による複数の標的遺伝子への作用が注目されています。