細菌性腟炎でフラジールが効かない臨床的背景
細菌性腟炎の[原因]となるバイオフィルム形成と薬剤抵抗性
細菌性腟炎（BV）の治療において、第一選択薬であるメトロニダゾール（フラジール）が奏功しない、あるいは直後に再発する症例は臨床現場で少なからず経験されます。その最大の要因として注目されているのが、原因菌による強固なバイオフィルムの形成です。
従来、細菌性腟炎はGardnerella vaginalis単独、あるいは嫌気性菌の過剰増殖によるものと捉えられてきましたが、近年の研究では、腟上皮細胞に付着したG. vaginalisが足場（スキャフォールド）となり、その上に他の嫌気性菌が増殖して多菌種バイオフィルムを形成することが明らかになっています。浮遊状態（プランクトニック）の細菌に対しては有効な濃度の抗菌薬であっても、バイオフィルム深部には薬剤が十分に浸透せず、菌が生存し続ける「パーシスター細胞」の存在が治療抵抗性を生み出します。
参考）https://jssti.jp/pdf/guideline2008/02-8.pdf
特に、フラジール膣錠などの局所投与は、腟内腔の細菌濃度を一時的に低下させる効果は高いものの、粘膜面に固着したバイオフィルム内部の細菌を完全に根絶することには限界があるという報告もあります。バイオフィルム内の細菌は代謝が低下しており、代謝阻害を機序とする多くの抗菌薬の影響を受けにくくなっています。これにより、自覚症状である「おりもの」や「臭い」が一時的に消失しても、残存したバイオフィルムから細菌が再増殖し、治療終了後の早期再発（Relapse）につながるのです。
臨床的には、Clue cellの周囲に厚い菌膜が観察される場合や、過去に複数回の治療歴がある症例では、すでに強固なバイオフィルムが形成されている可能性を考慮する必要があります。このような症例に対しては、漫然とフラジールの投与を繰り返すのではなく、バイオフィルムの除去を意識した治療戦略や、異なる作用機序を持つ薬剤への切り替えを検討する視点が求められます。また、患者自身の免疫応答や腟内環境（pH値、エストロゲンレベル）もバイオフィルムの安定性に関与しているため、包括的なアセスメントが不可欠です。
参考：細菌性バイオフィルムと耐性菌の関連に関する最新の知見（血液病患者のデータだが機序として参考になる）
細菌性腟炎の[治療]で無視できないAtopobium vaginaeの存在
細菌性腟炎の治療難渋例において、近年その重要性が指摘されているのが、Atopobium vaginae（アトポビウム・バギナエ）という嫌気性菌の存在です。かつては培養が困難であったため見過ごされてきましたが、PCR法などの遺伝子検査技術の普及により、再発性や難治性の細菌性腟炎患者の多くでG. vaginalisと共に高率に検出されることが分かってきました。
重要な点は、Atopobium vaginaeがメトロニダゾールに対して内因性の耐性を示すことが多いという事実です。一般的な細菌性腟炎の治療ガイドラインでは、メトロニダゾールが第一選択とされますが、この菌が優位に増殖している混合感染例では、メトロニダゾール単独治療では不十分な結果に終わるリスクが高まります。G. vaginalisとA. vaginaeは共生関係にあり、互いの増殖を促進し合いながら、より強固なバイオフィルムを形成するという悪循環を形成します。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9024683/
臨床現場で「フラジールを入れているのに症状が改善しない」という訴えがあった場合、単なる耐性菌の出現だけでなく、そもそもスペクトルが合っていない菌種が関与している可能性を疑うべきです。特に、独特の腐敗臭が強いケースや、炎症所見が強いケースでは、A. vaginaeの関与を念頭に置く必要があります。
この場合、治療の選択肢としては、A. vaginaeに対して感受性の高いクリンダマイシンへの変更が検討されます。しかし、クリンダマイシンは広域スペクトルを持つため、腟内の正常叢であるLactobacillus（乳酸桿菌）まで死滅させてしまうリスクがあり、使用には慎重な判断が求められます。最近の研究では、メトロニダゾールと他の薬剤の併用や、より高用量の投与、あるいは長期間の維持療法などが検討されていますが、確立されたレジメンはまだ限定的です。医師は、患者ごとの細菌叢のパターンを推測し、従来の治療法に固執しない柔軟な対応が必要です。
参考：細菌性腟症におけるメトロニダゾール治療反応性と遺伝子発現解析
細菌性腟炎と臨床像が似る[好気性腟炎]の鑑別診断
「フラジールが効かない」と判断する前に、再考すべき最も重要なポイントの一つが診断の正確性です。細菌性腟炎（BV）と症状が酷似していながら、全く異なる病態を持つ疾患として「好気性腟炎（Aerobic Vaginitis: AV）」があります。これは、BVが嫌気性菌の増殖であるのに対し、大腸菌（E. coli）、B群レンサ球菌（GBS）、黄色ブドウ球菌などの好気性菌が異常増殖し、激しい炎症を伴う状態です。
参考）https://www.jaog.or.jp/sep2012/News/2010/CQ_20100306.pdf
好気性腟炎の特徴は、BV特有の魚臭（アミン臭）が少ないこと、黄色や緑色の膿性帯下が見られること、そして腟粘膜の発赤や性交痛などの炎症症状が強いことです。BVは本来、炎症細胞の浸潤が少ない「腟症（Vaginosis）」ですが、AVは「腟炎（Vaginitis）」であり、炎症反応が主体となります。しかし、日常診療の忙しさの中で、帯下の増量と細菌の検出だけで安易にBVと診断され、フラジールが処方されてしまうケースが散見されます。
当然ながら、メトロニダゾールは嫌気性菌に対する薬剤であり、好気性菌が主体のAVには全く効果がありません。むしろ、無効な抗菌薬投与によって腟内フローラがさらに乱れ、病態を悪化させる恐れすらあります。AVの治療には、カナマイシンなどのアミノグリコシド系や、ホスホマイシン、場合によっては局所ステロイドの併用が有効とされています。
鑑別のポイントは、鏡検における白血球数の増加と、Lactobacillusの消失、そしてParabasal cell（基底パラ細胞）の出現です。また、pH値がBV以上に上昇（pH 6.0以上）することもAVの特徴です。フラジール無効例に遭遇した際は、漫然と薬剤を変更する前に、一度立ち止まって「本当に細菌性腟炎なのか？」という原点に立ち返り、好気性菌培養や詳細な鏡検を行うことが、解決への近道となることがあります。
参考：産婦人科診療ガイドラインにおける感染症診断の要点（PDF）
細菌性腟炎の代替[薬]としてのチニダゾールとクリンダマイシン
メトロニダゾール（フラジール）が無効、あるいは副作用で使用困難な場合、次の一手として考慮すべき代替薬とその特性を正しく理解しておくことは重要です。主な選択肢として、同じニトロイミダゾール系のチニダゾールと、リンコマイシン系のクリンダマイシンが挙げられます。
チニダゾール（Tinidazole）は、メトロニダゾールと同様の作用機序を持ちますが、半減期が長く（メトロニダゾールの約2倍）、組織移行性が高いという特徴があります。これにより、1日1回の投与や短期間の治療で有効血中濃度を維持しやすく、服薬コンプライアンスの向上が期待できます。また、メトロニダゾールと比較して消化器系の副作用（悪心・嘔吐など）がやや少ないとされるため、フラジールの副作用で治療を中断してしまった患者や、内服治療が必要な難治性症例において有力な選択肢となります。海外のガイドラインでは、再発性BVに対してチニダゾールの高用量投与が推奨されることもあります。
クリンダマイシン（Clindamycin）は、前述の通りAtopobium vaginaeや一部のメトロニダゾール耐性G. vaginalisに対して高い抗菌活性を持ちます。特に、バイオフィルム形成菌に対してタンパク合成阻害作用が有効に働く可能性があり、難治性症例での奏功率が高いとの報告もあります。しかし、クリンダマイシンの最大の欠点は、腟内の防御因子であるLactobacillusに対しても強い抗菌力を示してしまうことです。これにより、治療直後は菌が消失しても、正常フローラの回復が遅れ、結果としてカンジダ腟炎の続発やBVの再発を招くリスクがあります。
したがって、クリンダマイシンを選択する場合は、腟錠（局所投与）を選択して全身への影響を抑える、あるいは治療後にプロバイオティクスを積極的に導入するなど、正常細菌叢のダメージを最小限に留める工夫が必要です。また、クリーム剤を使用する場合、基剤の成分がコンドームを劣化させる可能性があるため、患者への生活指導も併せて行う必要があります。
参考：厚生労働省資料 抗菌薬の適正使用と用量設定に関する考察
細菌性腟炎の[再発]予防における乳酸菌製剤の最新知見
（独自視点の関連内容）
従来の細菌性腟炎治療は「原因菌を殺す」ことに主眼が置かれてきましたが、難治性・再発性症例の増加に伴い、「良い菌を育てて守る」というアプローチ、すなわちプロバイオティクスの活用が注目されています。特に、フラジール治療後の再発率が高い背景には、治療によって病原菌が減少しても、防御因子であるLactobacillus（特にL. crispatusなど過酸化水素産生株）が十分に回復しないという「空白の期間」が存在することが挙げられます。
最新の研究では、抗菌薬治療と同時に、あるいは治療直後から腟内環境を整える特定の乳酸菌製剤（プロバイオティクス）を使用することで、再発率を有意に低下させるエビデンスが蓄積されつつあります。経口摂取による腸内フローラの改善が間接的に腟内フローラに好影響を与える機序や、直接的な腟内投与（本邦では未承認のものも多いが、サプリメントや一部の臨床研究で使用される）による定着促進が試みられています。
特に注目すべきは、単に「乳酸菌」であれば何でも良いわけではなく、腟内定着能の高い特定の菌株（Lactobacillus crispatus CTV-05など）を用いた「Lactin-V」のような製剤の臨床試験結果です。これらは、抗菌薬治療後の寛解維持期間を大幅に延長することが報告されています。また、プロバイオティクスが産生する乳酸やバクテリオシンは、pHを酸性に保つだけでなく、病原菌のバイオフィルム形成を抑制したり、破壊を助けたりする可能性も示唆されています。
臨床現場においては、フラジール処方時に「再発を繰り返すようなら、生活習慣の改善に加えて、乳酸菌を含む食品の摂取や、適切なデリケートゾーンケア用の乳酸菌入り製品の使用」を提案することも、治療の選択肢の一つとなり得ます。これは単なる民間療法の域を超え、マイクロバイオーム（細菌叢）の恒常性維持という科学的根拠に基づいた「次の一手」です。抗菌薬で「リセット」した後の更地を、いかに早く善玉菌で満たすか。この視点こそが、終わりの見えない再発ループを断ち切る鍵となるでしょう。
