ロミタピド作用機序とMTP阻害による脂質低下
実は下痢が続くと避妊薬の効果が落ちて妊娠リスクが上がります
ロミタピドのMTP阻害メカニズム
ロミタピドは小胞体内腔に存在するミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（MTP）に直接結合することで、脂質代謝の根本から作用します。MTPは肝臓細胞と小腸上皮細胞に多く発現しているタンパク質で、トリグリセリド（TG）とコレステロールエステルをアポリポタンパク質B（apoB）へ転送する過程において中心的な役割を担っています。
この転送プロセスが正常に機能すると、肝臓では超低比重リポタンパク質（VLDL）が、小腸ではカイロミクロンが形成されます。
つまり基本の流れです。
ロミタピドがMTPに結合すると、この脂質転送が阻害されるため、VLDLとカイロミクロンの形成そのものが抑制されるのです。
形成されたVLDLは血中でリポタンパクリパーゼによってトリグリセリドが分解され、中間比重リポタンパク質（IDL）となり、さらに肝性トリグリセリドリパーゼによって分解されてLDLになります。ロミタピドはこの上流のVLDL形成段階を阻害するため、結果的に血漿中のLDLコレステロール（LDL-C）濃度が低下するという仕組みです。
興味深い点は、この作用機序がC型肝炎ウイルス（HCV）の影響と類似していることです。HCVも肝細胞内でMTPを阻害してVLDL生成を抑制し、LDL-Cを低下させることが知られています。ただし、ロミタピドは治療目的で開発された薬剤であり、C型肝炎のような肝障害のリスク管理が重要になります。
医療用医薬品データベース（KEGG）のロミタピドページには、作用機序の詳細な解説と薬物動態に関する情報が掲載されています。
ロミタピド投与におけるホモ接合体FH適応
ロミタピドの適応症は「ホモ接合体家族性高コレステロール血症（HoFH）」に限定されています。HoFHは両親から異常遺伝子を受け継ぐ重症型の高コレステロール血症で、日本人の約160万人に1人という極めて稀な疾患です。患者さんはLDL受容体の機能が著しく低下または欠損しているため、通常のスタチン系薬剤だけでは十分な効果が得られません。
この疾患に対する従来の治療法は、スタチン、エゼチミブ、PCSK9阻害薬などの組み合わせ療法やLDLアフェレーシス（血漿交換療法）が中心でした。しかし、これらの治療でも効果不十分な場合や、忍容性が不良な場合に本剤の投与が検討されます。他の経口脂質低下薬で効果不十分な場合という条件が設定されているのです。
ロミタピドはLDL受容体を介さずに作用するため、受容体機能が低下しているHoFH患者でも効果を発揮します。臨床試験では、ベースラインから約50%のLDL-C低下を示しました。具体例として、投与前にLDL-Cが400mg/dLだった患者が、ロミタピド治療により200mg/dL程度まで低下するケースが報告されています。これは東京タワーの高さ（333m）から半分のスカイツリーの展望台第1層（350m）程度まで下げるようなイメージといえるでしょうか。
用法は1日1回、夕食後2時間以上あけて5mgから開始します。忍容性に問題がなく効果不十分な場合は、2週間以上の間隔で10mgに増量し、さらに4週間以上の間隔で段階的に20mg、40mgまで増量できます。
ロミタピド治療における肝機能障害リスク
ロミタピドの最も重要な副作用は肝機能障害です。臨床試験では32%の患者に肝機能異常が認められました。具体的にはALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ）とAST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）の上昇、そして肝脂肪蓄積が主な症状です。
MTP阻害により肝細胞からのVLDL分泌が抑制されると、トリグリセリドが肝臓内に蓄積します。
この機序が肝脂肪の増加につながるのです。
第III相臨床試験では、肝脂肪量がベースラインの11.03%から投与終了時には顕著に増加したケースが報告されています。これは肝臓の約10分の1が脂肪で占められる状態で、脂肪性肝炎へ進行するリスクも否定できません。
そのため投与前に必ず肝機能検査を実施し、中等度または重度の肝機能障害がある患者には投与禁忌です。投与開始後も厳格なモニタリングが求められます。投与開始から1年間は、増量前もしくは月1回のいずれか早い時期に肝機能検査（少なくともASTとALT）を実施します。2年目以降も少なくとも3ヵ月に1回かつ増量前には必ず検査を行う必要があります。
肝機能検査値の異常が認められた場合、その程度と臨床症状に応じて減量または投与中止を判断します。具体的には、ALTまたはASTが正常上限の3倍以上に上昇した場合は1週間以内に再検査を実施し、5倍以上の場合は投与を中止して肝臓専門医への相談が推奨されます。
飲酒は肝脂肪をさらに増加させ、肝機能障害を誘発または悪化させるため、患者さんには飲酒を控えるよう指導することが必須です。
ロミタピド服用と消化器症状への対処
消化器症状はロミタピド治療で最も頻繁に発現する副作用で、臨床試験では90%という極めて高い割合で報告されています。主な症状は下痢、悪心、嘔吐、腹部不快感、消化不良、腹痛です。
これは重度ですね。
この消化器症状が生じる理由は、MTP阻害により小腸でのカイロミクロン形成が抑制され、脂質の吸収が阻害されることに関連します。吸収されない脂質が腸管内に残ると、浸透圧性の下痢や腹部症状を引き起こすのです。
消化器症状を軽減するため、低脂肪食の徹底が推奨されています。具体的には脂肪由来のカロリーが摂取カロリーの20%未満となるような食事です。一般的な日本人の食事では脂肪エネルギー比率が25～30%程度ですので、通常より5～10%程度脂肪摂取を減らすイメージになります。例えば1日2000kcalを摂取する場合、脂肪は400kcal未満（約44g未満）に抑える計算です。
また、服用タイミングも重要です。本剤は1日1回、夕食後2時間以上あけて空腹時に服用します。食直後の服用では胃腸障害の発現割合が高くなることが臨床試験で確認されているためです。
消化器症状が持続する場合は、医師や薬剤師に相談して用量調整を検討する必要があります。症状が重度の場合は減量または休薬も選択肢となります。
興味深い点として、この下痢症状が経口避妊薬の効果に影響を与える可能性があります。嘔吐や下痢が発現した場合、経口避妊薬からのホルモン吸収が不完全になるリスクがあるため、妊娠する可能性のある女性には適切な避妊法の併用を指導することが重要です。
ロミタピド治療中の脂溶性栄養素管理
ロミタピドによるMTP阻害は、脂溶性栄養素の吸収低下という副次的な影響をもたらします。無βリポタンパク血症という遺伝性疾患では、MTPの機能欠損により脂肪吸収不良と脂溶性ビタミン欠乏（特にビタミンE）を呈することが知られており、ロミタピドも同様のメカニズムで栄養素吸収に影響します。
対象となる脂溶性栄養素は、ビタミンA、D、E、Kの4種類と、必須脂肪酸であるリノール酸、αリノレン酸（ALA）、エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）です。これらの欠乏を予防するため、本剤投与開始の1ヵ月前から栄養補助食品（サプリメント）の毎日の摂取が推奨されています。
特にビタミンEは重要で、推奨補充量は5000～10000国際単位（IU）です。ビタミンEの基準値は97～316 μg/dLですので、定期的な血液検査でモニタリングを行います。ビタミンKの吸収低下は出血傾向のリスクを高めるため、出血傾向や素因のある患者では特に注意が必要です。
ワルファリンなどの抗凝固薬を併用している患者では、ビタミンKの吸収低下によりPT-INR（プロトロンビン時間国際標準比）が上昇し、出血リスクが増大します。そのためワルファリン服用患者ではPT-INRを定期的に測定し、特に用量変更時は必ず測定することが求められます。
吸収不良をきたしやすい慢性の腸疾患や膵疾患を有する患者では、脂溶性栄養素の欠乏リスクがさらに高まります。このような背景を持つ患者では、本剤投与の可否を慎重に判断する必要があります。
ジャクスタピッド適正使用ガイド（PDF）には、栄養補助食品の具体的な摂取方法と、脂溶性栄養素の検査基準値に関する詳細情報が記載されています。
ロミタピド併用薬とCYP3A相互作用
ロミタピドは主として肝代謝酵素CYP3Aによって代謝されるため、CYP3A阻害薬との併用により血中濃度が著しく上昇するリスクがあります。薬物相互作用の管理は本剤の安全性確保において極めて重要な要素です。
中程度または強いCYP3A阻害作用を有する薬剤は併用禁忌に指定されています。具体的には、クラリスロマイシン、イトラコナゾール、リトナビル含有製剤、アタザナビル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルコナゾール、ベラパミルなどが該当します。これらの薬剤がCYP3Aを阻害することで、ロミタピドの代謝が阻害され、血中濃度が上昇し、副作用リスクが高まります。
弱いCYP3A阻害剤（アトルバスタチン、シメチジン、シロスタゾール、経口避妊薬など）は併用注意です。これらと併用する場合は、ロミタピドを減量した上で患者の状態を確認しながら慎重に投与します。逆にCYP3A誘導剤（リファンピシン、フェノバルビタール、カルバマゼピンなど）を併用すると、ロミタピドの血中濃度が低下し、効果が減弱する可能性があります。
興味深い点として、ロミタピド自体もCYP3A、CYP2C9、P糖タンパク質を阻害する作用があります。そのため、シンバスタチンやトリアゾラムなどのCYP3A基質となる薬剤や、ワルファリン（CYP2C9基質）、コルヒチンやジゴキシン（P糖タンパク質基質）の血中濃度を上昇させる可能性があります。これらの薬剤と併用する場合は、必要に応じて減量を考慮します。
グレープフルーツジュースはCYP3Aを阻害するため、本剤投与中は摂取を避けるよう指導します。また、陰イオン交換樹脂（コレスチラミンなど）と同時服用すると、ロミタピドの吸収が遅延する可能性があるため、間隔をあけて服用する必要があります。
腎機能障害患者や軽度の肝機能障害患者（Child-Pughスコア5～6）では、ロミタピドの血中濃度が約1.5倍に上昇することが示されています。これらの患者では1日20mgを超えて投与せず、増量間隔の延長や最大用量の減量を考慮します。血液透析を受けている末期腎不全患者でも、同様に1日20mgを超えないことが推奨されています。
投与前には必ず併用薬を確認し、相互作用のリスクを評価することが必須です。処方医、薬剤師、患者が一体となって情報を共有し、安全な薬物療法を実現することが重要といえます。