リン酸化の種類と生体内シグナル伝達制御

リン酸化の種類

リン酸化のセリン・トレオニン・チロシン残基特異性

タンパク質のリン酸化は、キナーゼとホスファターゼによる可逆的な翻訳後修飾として細胞機能の調節に重要な役割を担っている 。リン酸化されるアミノ酸残基の種類により、その機能と特性が大きく異なる特徴がある。

参考）リン酸化 – Wikipedia

真核生物のタンパク質において、リン酸化の主要な標的はセリン、トレオニン、チロシンの3つのアミノ酸残基である 。これらの残基の水酸基（–OH）にリン酸基が付加されることで、タンパク質の構造と機能に劇的な変化をもたらす。
タンパク質中のリン酸化残基の分布を見ると、99%以上がセリンとスレオニンであり、チロシンのリン酸化は0.1%に満たない 。しかし、この僅かなチロシンリン酸化が生物学的に極めて重要な役割を果たしている点が注目される 。

参考）チロシンリン酸化 – 脳科学辞典

セリンのリン酸化では約6割が対象タンパク質を活性化させるのに対し、チロシンのリン酸化では活性化率が8割近くになる 。トレオニンは両者の中間的な特性を示しており、アミノ酸種類による機能の違いが明確である 。

参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/biophys/56/4/56_207/_pdf

リン酸化キナーゼの分類と機能

プロテインキナーゼは、ATP（アデノシン三リン酸）の高エネルギーリン酸基をタンパク質の特定アミノ酸残基に転移する酵素であり、ヒトゲノムには約530種類存在している 。これらのキナーゼは基質特異性により大きく分類される。

参考）キナーゼ（カイネース） kinase

セリン/スレオニンキナーゼは、セリンやスレオニン残基の水酸基をリン酸化する酵素群で、細胞周期制御、代謝調節、シグナル伝達において中核的な機能を担う 。代表的なものにPKC（プロテインキナーゼC）やMAPK（マップキナーゼ）があり、外部刺激の細胞内伝達に重要である 。

参考）タンパク質リン酸化 – SIRABE

チロシンキナーゼは、チロシン残基を特異的にリン酸化する酵素で、受容体型と非受容体型に大別される 。受容体型チロシンキナーゼは細胞外にリガンド受容体を持ち、リガンド依存的に活性化される特徴がある。ヒトのチロシンキナーゼは100種類以上存在すると予想されている 。

参考）キナーゼ｜タンパク質実験｜【ライフサイエンス】｜試薬-富士フ…

近年、セリン/スレオニン/チロシンの三重特異性キナーゼも発見されており、これらは従来の分類を超えた複合的な機能を持つことが判明している 。植物由来の研究では、オレオシンタンパク質をリン酸化する三重特異性キナーゼが脂質代謝調節に関与することが報告されている 。

参考）http://www.plantphysiol.org/content/plantphysiol/159/1/95.full.pdf

リン酸化における脱リン酸化酵素の役割

タンパク質リン酸化の制御において、ホスファターゼ（脱リン酸化酵素）はキナーゼと対になって機能する重要な酵素である 。ホスファターゼはリン酸モノエステル加水分解酵素として、リン酸基を基質から除去する脱リン酸化反応を触媒する。

参考）ホスファターゼ – Wikipedia

プロテインホスファターゼは、アミノ酸残基特異性からセリン/スレオニンホスファターゼとチロシンホスファターゼの2つの主要グループに分類される 。さらに、セリン/スレオニン/チロシンの三重特異性ホスファターゼという小さなグループも存在する 。

参考）プロテインホスファターゼ入門

PP2A（プロテインホスファターゼ2A）は、DNA複製、代謝、転写、翻訳など様々な制御プロセスに関与する著名なホスファターゼである 。一方、PP2B（カルシニューリン）はT細胞の分裂に関わり、免疫系抑制薬の標的となることで臨床応用されている 。
キナーゼとホスファターゼの連携により、全タンパク質の最大約30%がリン酸化状態にあると考えられており、この可逆的修飾が細胞制御ネットワークの基盤を形成している 。両酵素の活性バランスが、細胞の生理的状態や病理的変化を決定する重要な要因となっている。

リン酸化による細胞周期チェックポイント制御

細胞周期の正確な進行において、リン酸化による制御機構は不可欠な役割を果たしている 。特にCDK（cyclin dependent kinase）によるタンパク質リン酸化酵素活性の上昇が、G1→S期およびG2→M期の移行を実行する細胞周期エンジンとして機能する。

参考）http://www.cc.okayama-u.ac.jp/~hirofun/2011cb09.pdf

サイクリン/CDK複合体は、各細胞周期の特定段階で合成・分解されるサイクリンと、CDKの結合により活性化される 。これらの複合体は標的タンパク質のセリン残基・スレオニン残基をリン酸化することで、細胞周期の不可逆的進行を保証している。
DNA損傷時には、チェックポイントタンパク質のリン酸化が重要な制御機構として働く 。Rad9タンパク質は、DNA損傷部位に結合後、様々なキナーゼによって段階的にリン酸化を受け、この一連のリン酸化がDNAチェックポイント機構の最終段階で起こる 。

参考）チェックポイントタンパク質Rad9はリン酸化によりDNA損傷…

放射線によるDNA損傷で誘導される細胞周期チェックポイントでは、PIKKsファミリーに属するATM、ATRキナーゼが最初に活性化される 。これらのキナーゼは、がん抑制遺伝子産物p53タンパク質を含む様々なリン酸化酵素を基質として、DNA修復とアポトーシスの細胞内情報伝達系を制御している 。

リン酸化による生体内エネルギー代謝制御

生体内のエネルギー代謝において、3つの主要なリン酸化機構が ATP合成を担っている：基質レベルのリン酸化、酸化的リン酸化、光リン酸化である 。これらの機構は、それぞれ異なる細胞部位と条件下でATP生成を行う特殊化された系統である。

参考）リン酸化を理解する: ATP 合成から細胞シグナル伝達まで …

基質レベルのリン酸化は、高エネルギー供与分子から直接ADPにリン酸基を転移してATPを合成するプロセスで、細胞質において解糖系やクレブス回路で機能する 。この機構は電子伝達系や酸素とは無関係にエネルギーを生成できる利点があり、酸素濃度が低い環境でも機能する。
酸化的リン酸化は、ミトコンドリア内膜において電子伝達系とプロトン勾配を利用してATPを大量合成する最も効率的なメカニズムである 。NADHやFADH₂などの電子キャリアから生成された電子が、タンパク質複合体間を順次転送される過程でプロトン勾配を形成し、ATP合成酵素によりATP合成が行われる。
ミトコンドリア内のATP合成酵素は、プロトン勾配のエネルギーを機械的回転運動に変換する分子モーターとして機能し、ADP（アデノシン二リン酸）と無機リン酸からATPを合成する 。この過程では最大36～38個のATP分子が生成され、基質レベルのリン酸化（2～4個のATP）と比較して圧倒的に高い効率を示している 。