メトトレキサートの関節リウマチ治療
メトトレキサートの作用機序と抗リウマチ効果
メトトレキサート（MTX）は、1947年に合成されたアミノプテリン誘導体で、当初は抗がん剤として開発されました。関節リウマチ（RA）治療薬としては1999年に日本で承認され、現在では世界中で最も広く使用されているRA治療薬となっています。
MTXの主な作用機序は、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害です。この酵素阻害により、細胞増殖に必要な活性葉酸の産生が抑制され、免疫細胞の増殖が抑えられます。しかし、抗リウマチ効果はこれだけではありません。
MTXには、アミノイミダゾール-4-カルボキサミドリボヌクレオチド（AICAR）トランスホルミラーゼを阻害する作用もあります。この阻害によって細胞内にAICARが蓄積され、抗炎症物質であるアデノシンの細胞外への遊離が促進されます。このアデノシン遊離促進作用が、低用量MTXの抗炎症効果の主要なメカニズムと考えられています。
MTXの関節リウマチに対する効果は以下の点で優れています。
- 高い有効性と継続率
- 骨破壊進行の抑制効果
- 生活の質（QOL）の改善
- 生命予後の改善
これらの効果から、MTXは関節リウマチ治療の第一選択薬（アンカードラッグ）として位置づけられています。効果が現れるまでには通常数週間かかるため、即効性を期待するのではなく、継続的な服用が重要です。
メトトレキサートの適切な投与量と服用方法
メトトレキサートの投与は週1回という特殊な服用スケジュールが特徴です。この独特な投与方法は、薬剤の作用機序と副作用のバランスを考慮して確立されました。
投与開始量と増量のタイミング
通常、成人の関節リウマチ患者では6～8mg/週から開始します。ただし、以下の患者さんでは、より少ない量から開始することが推奨されます。
- 高齢者
- 腎機能低下患者
- アルコール常飲者
投与開始後、効果不十分な場合は2～4週間ごとに増量を検討します。日本では最大16mg/週まで増量可能です。効果が現れるまでには数週間かかるため、すぐに効果が見られなくても継続することが重要です。
服用方法の選択肢
メトトレキサートには以下の投与方法があります。
- 内服薬（錠剤）。
- リウマトレックス（先発品）
- メトトレキサートカプセル「サワイ」など（後発品）
- 週1回または1～2日に分割して服用
- 注射製剤（メトジェクト）。
- 2022年11月に日本で発売された皮下注射製剤
- 7.5mg、10mg、12.5mg、15mgの4種類
- 2024年6月からペンタイプも選択可能に
内服と注射の比較
| 項目 | 内服薬 | 注射製剤（メトジェクト） |
|---|---|---|
| 消化器症状 | 発生しやすい | 少ない |
| 肝臓への負担 | 比較的大きい | 比較的小さい |
| 効果 | 標準的 | 同等量で約1.5倍の効果 |
| 自己管理 | 比較的容易 | 自己注射の練習が必要 |
| 費用 | 比較的安価 | 比較的高価 |
患者さんの状態や好みに応じて、最適な投与方法を選択することが重要です。特に消化器症状が強い患者さんや、高用量が必要な患者さんでは、注射製剤が有利かもしれません。
メトトレキサートの副作用と葉酸併用の重要性
メトトレキサート（MTX）は有効性の高い薬剤ですが、その作用機序から様々な副作用が生じる可能性があります。適切な管理と予防策を講じることで、多くの副作用は回避または軽減できます。
主な副作用とその頻度
MTXの副作用は大きく分けて、早期に出現するものと長期投与に関連するものがあります。
葉酸併用の重要性
MTXはジヒドロ葉酸レダクターゼを阻害することで効果を発揮しますが、この作用は同時に副作用の原因にもなります。葉酸を併用することで、MTXの有効性を損なうことなく、副作用を軽減できることが知られています。
日本リウマチ学会のガイドラインでは、MTX 8mg/週以上の投与では、副作用予防目的に葉酸（フォリアミン）の内服が推奨されています。葉酸はMTX内服最終日の翌日または翌々日に服用します。この特殊なタイミングは、MTXの抗リウマチ効果を妨げずに副作用だけを軽減するために重要です。
葉酸併用によって軽減される主な副作用。
- 消化器症状（嘔気、口内炎など）
- 肝機能障害
- 骨髄抑制
ただし、葉酸併用によっても間質性肺炎のリスクは軽減されないため、呼吸器症状には常に注意が必要です。
メトトレキサート治療中のモニタリングと検査
メトトレキサート（MTX）治療を安全に継続するためには、適切なモニタリングと定期的な検査が不可欠です。副作用の早期発見と対応により、重篤な合併症を予防することができます。
治療開始前の検査
MTX開始前には以下の検査が推奨されます。
これらの検査により、MTX使用の禁忌や注意が必要な状態を事前に把握することができます。
定期的なモニタリングスケジュール
日本リウマチ学会のガイドラインでは、以下のようなモニタリングスケジュールが推奨されています。
- 投与開始後半年以内：2～4週ごとの検査
- 状態が安定した後：4～12週ごとの検査
定期検査の内容
- 血液検査
- 画像検査
- 定期的な胸部X線検査（年1～2回）
- 症状に応じた胸部CT検査
- 臨床症状の評価
- 関節症状の評価（腫脹関節数、疼痛関節数）
- 患者報告アウトカム（PRO）
- 副作用症状の確認
検査異常時の対応
検査で異常が認められた場合の一般的な対応は以下の通りです。
- 軽度の肝機能障害：経過観察または一時的な減量
- 中等度以上の肝機能障害：休薬または中止
- 白血球減少（3,000/μL未満）：休薬
- 血小板減少（10万/μL未満）：休薬
- 腎機能低下：用量調整または休薬
- 呼吸器症状の出現：休薬し、精査
早期に異常を発見し適切に対応することで、重篤な副作用を防ぐことができます。
メトトレキサートと妊娠・授乳の注意点
メトトレキサート（MTX）は催奇形性があるため、妊娠中や妊娠を計画している女性、また授乳中の女性には特別な注意が必要です。医療従事者は患者さんに対して、MTXと生殖に関する正確な情報を提供する責任があります。
妊娠に関する注意点
MTXは強い催奇形性を持つため、妊娠中の使用は絶対禁忌です。また、妊娠を計画している場合も、事前に中止する必要があります。
- 女性患者の場合。
- MTX中止後、少なくとも1月経周期（通常は3ヶ月以上推奨）経過するまでは妊娠を避ける
- 妊娠を計画する場合は、事前に医師に相談し、MTXを中止して代替薬に切り替える
- 治療中は確実な避妊法を用いる
- 男性患者の場合。
- MTX投与中および中止後少なくとも3ヶ月間はパートナーの妊娠を避ける
- 挙児希望がある場合は医師に相談する
授乳に関する注意点
MTXは母乳中に移行するため、授乳中の使用も禁忌とされています。授乳を希望する場合は、MTXを中止し代替薬に切り替える必要があります。
妊娠・授乳と関節リウマチ治療の両立
関節リウマチの女性患者で妊娠を希望する場合、以下のような対応が考えられます。
- 妊娠前の準備。
- 疾患活動性をコントロールした状態で妊娠を計画
- MTXを中止し、妊娠可能な薬剤（ヒドロキシクロロキン、少量ステロイドなど）に切り替え
- 妊娠中の管理。
- 妊娠可能な抗リウマチ薬での疾患コントロール
- 定期的な疾患活動性のモニタリング
- 産科医とリウマチ専門医の連携
- 産後の管理。
- 授乳希望の有無に応じた薬剤選択
- 疾患活動性に応じたMTX再開のタイミング検討
妊娠・授乳と関節リウマチ治療の両立は難しい課題ですが、適切な計画と医療チームの連携により、安全な妊娠・出産・授乳と疾患コントロールの両立が可能です。患者さんの希望をよく聞き、個別の状況に応じた治療計画を立てることが重要です。
リウマチ患者の妊娠・授乳に関する詳細なガイドラインについては、日本リウマチ学会の「関節リウマチ診療ガイドライン」を参照してください。
日本リウマチ学会ガイドライン – 妊娠・授乳期の関節リウマチ治療に関する詳細情報
メトトレキサートの相互作用と併用注意薬
メトトレキサート（MTX）は多くの薬剤と相互作用を示すため、併用薬の確認は安全な治療を行う上で非常に重要です。特に注意すべき相互作用と、その機序について理解しておきましょう。
MTXの血中濃度を上昇させる薬剤
以下の薬剤はMTXの血中濃度を上昇させ、副作用リスクを高める可能性があります。
- 非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）
- サリチル酸系薬剤（アスピリンなど）
- プロピオン酸系（ロキソプロフェンなど）
- 作用機序：腎におけるプロスタグランジン合成阻害によるMTXの排泄遅延
- 抗菌薬
- スルホンアミド系薬剤
- テトラサイクリン
- ペニシリン系（ピペラシリンなど）
- キノロン系（シプロフロキサシンなど）
- 作用機序：腎排泄の競合阻害、血漿蛋白からのMTX置換
- プロトンポンプ阻害薬（PPIs）
- オメプラゾール
- ラベプラゾール
- ランソプラゾール
- 作用機序：不明（MTXの血中濃度上昇）
- その他
- プロベネシド
- レフルノミド
- 作用機序：腎排泄の競合阻害、骨髄抑制作用の増強
特に注意が必要な併用薬
スルファメトキサゾール・トリメトプリム（ST合剤）は、MTXと同様に葉酸代謝阻害作用を持つため、併用により重篤な骨髄抑制を引き起こす可能性があります。可能な限り併用を避け、やむを得ず併用する場合は厳重な監視が必要です。
併用時の対応策
MTXと相互作用のある薬剤を併用せざるを得ない場合の対応策。
- MTXの一時的な減量
- 頻回な臨床検査によるモニタリング
- 副作用発現時のホリナートカルシウム（ロイコボリン）救済療法の準備
- 可能であれば相互作用のない代替薬への変更
患者指導のポイント
患者さんには以下の点を指導することが重要です。
- 市販薬（特にNSAIDs含有製品）の自己判断での使用を避ける
- 新たな薬を処方される際は、MTX服用中であることを医師・薬剤師に伝える
- 併用禁忌・注意薬リストを患者さんに提供する
- お薬手帳の活用を推奨する
MTXと他剤の相互作用を適切に管理することで、安全かつ効果的な治療を継続することができます。疑問がある場合は、薬剤師や専門医に相談することをお勧めします。
メトトレキサートの生物学的製剤との併用効果
関節リウマチ治療において、メトトレキサート（MTX）は生物学的製剤（Bio）との併用で相乗効果を発揮することが知られています。この併用療法は、単剤使用よりも高い有効性を示すだけでなく、生物学的製剤の免疫原性を抑制する効果も持っています。
MTXと生物学的製剤併用の利点
- 治療効果の増強
- 臨床的寛解達成率の向上
- 構造的寛解（骨破壊抑制）効果の増強
- 機能的寛解（ADL改善）効果の増強
- 生物学的製剤の免疫原性抑制
- 抗薬物抗体（ADA）産生の抑制
- 二次無効の予防
- 生物学的製剤の血中濃度維持
- 長期継続率の向上
- 効果減弱による中止率の低下
- 副作用による中止率の低下
併用時の推奨用量
生物学的製剤との併用時のMTX用量については、以下のような知見があります。
- TNF阻害薬（インフリキシマブ、アダリムマブなど）：8mg/週以上が推奨
- IL-6阻害薬（トシリズマブなど）：比較的低用量でも効果あり
- T細胞共刺激調節薬（アバタセプト）：併用が推奨されるが、低用量でも効果あり
ただし、日本人では欧米人よりも少ない用量でも効果が得られることが多く、個々の患者に応じた用量調整が重要です。
MTX併用困難例への対応
MTXが使用できない、または十分量を使用できない患者さんでは、以下のような対応が考えられます。
- MTX代替薬との併用
- レフルノミド
- サラゾスルファピリジン
- イグラチモド
- タクロリムス
- MTX少量併用
- 可能な限りの少量MTX（2〜6mg/週）と生物学的製剤の併用
- 副作用モニタリングの強化
- 生物学的製剤モノセラピー
- IL-6阻害薬（トシリズマブ）
- JAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブなど）
- これらはMTXなしでも比較的高い効果を示す
最新の研究動向
最近の研究では、生物学的製剤による寛解達成後のMTX減量・中止の可能性も検討されています。特に、深い寛解が長期間維持されている患者では、MTXの減量が可能な場合があります。ただし、MTX中止後の再燃リスクは依然として存在するため、慎重な経過観察が必要です。
MTXと生物学的製剤の併用は、関節リウマチ治療の基本戦略として確立されていますが、個々の患者の状況に応じた柔軟な対応が重要です。