メバロン酸とアセチルCoAの分子数関係

メバロン酸とアセチルCoAの分子数関係

メバロン酸合成におけるアセチルCoA分子数の基礎

メバロン酸1分子の生合成には、正確に3分子のアセチルCoAが必要である 。この反応は2段階の縮合反応を経て進行し、最初にアセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ（チオラーゼ）により2分子のアセチルCoAが縮合してアセトアセチルCoAが生成される 。
参考）https://yakugakulab.info/%E7%AC%AC105%E5%9B%9E%E8%96%AC%E5%89%A4%E5%B8%AB%E5%9B%BD%E5%AE%B6%E8%A9%A6%E9%A8%93%E3%80%80%E5%95%8F113/
続いて、HMG-CoAシンターゼによってアセトアセチルCoAにさらに1分子のアセチルCoAが縮合し、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG-CoA）が形成される 。この化学反応式は以下のように表される：
参考）https://lifescience-study.com/4-cholesterol-synthesis/

• 2アセチルCoA → アセトアセチルCoA + CoA
• アセトアセチルCoA + アセチルCoA → HMG-CoA + CoA

最終的にHMG-CoAレダクターゼにより、HMG-CoAが2分子のNADPHを用いて還元され、メバロン酸が生成される 。この反応はコレステロール合成経路の律速段階となっており、スタチン系薬剤の標的部位としても知られている 。
参考）https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2021.930221/data/index.html

HMG-CoAレダクターゼの反応機構と制御

HMG-CoAレダクターゼは小胞体膜に存在する8回膜貫通型の酵素で、C末端側の細胞質領域に酵素活性部位を持つ 。この酵素による反応は4電子還元反応であり、2段階のヒドリド転移を含む複雑な機構で進行する 。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10938121/
反応過程ではチオヘミアセタール中間体が形成され、補酵素NAD+の交換と大きな構造変化が起こることが報告されている 。この酵素の活性はコレステロール量に応じて転写レベルと分解速度の両方で厳密に制御されており、細胞内コレステロール量が増加するとInsigタンパク質を介してユビキチン化され、分解が促進される 。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2937355/
また、古細菌では真核生物とは異なるメバロン酸経路（変形メバロン酸経路）を持つが、基本的な3分子のアセチルCoAからメバロン酸への変換は同様である 。
参考）https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%A1%E3%83%90%E3%83%AD%E3%83%B3%E9%85%B8%E7%B5%8C%E8%B7%AF

コレステロール合成全体におけるアセチルCoA必要量

コレステロール1分子の完全な生合成には、18分子のアセチルCoAが必要とされる 。これは約30段階の酵素反応と多量のATPおよび還元剤を必要とする非常にエネルギーコストの高いプロセスである 。
参考）http://www.jmi.or.jp/qanda/bunrui3/q_045.html
メバロン酸合成に必要な3分子は、この18分子のうちの初期段階で使用される分子数に相当する 。残りの15分子は、メバロン酸からイソペンテニル二リン酸（IPP）への変換以降のステップで、特にスクアレン合成やステロイド骨格形成の段階で消費される 。
参考）https://www.pharm.or.jp/words/post-100.html
この高いエネルギーコストのため、コレステロール合成は主に休息時に活発化し、有酸素運動中は抑制される 。また、食事性コレステロールが増加すると、フィードバック制御により肝臓でのコレステロール合成が抑制される仕組みも存在する 。

メバロン酸経路の生理学的意義と調節機構

メバロン酸経路はコレステロール合成の出発点として、細胞膜の恒常性維持に不可欠な役割を果たしている 。この経路から生成されるイソペンテニル二リン酸（IPP）とジメチルアリル二リン酸（DMAPP）は、コレステロール以外にもテルペノイド、カロテノイド、タンパク質のプレニル化に必要な脂質の前駆体となる 。
メバロン酸経路の調節は転写レベル、酵素活性レベル、細胞内局在レベルで多重に行われている 。特にSREBP（sterol regulatory element-binding protein）を介した転写制御や、変異型p53による異常な活性化が癌細胞の増殖に関与することが報告されている 。
参考）https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2021.930147/data/index.html
また、骨格筋ではメバロン酸経路の代謝産物がタンパク質合成や筋機能維持に重要な役割を果たしており、スタチン系薬剤による阻害が筋障害の原因となることも知られている 。
参考）https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2021.930015/data/index.epub

メバロン酸経路の臨床応用と創薬標的

HMG-CoAレダクターゼ阻害剤であるスタチン系薬剤は、高コレステロール血症治療薬として世界的に使用されており、メバロン酸合成を抑制することで血中コレステロールを効果的に低下させる 。これらの薬剤は動脈硬化による心筋梗塞の予防にも大きな効果を示している 。
参考）https://www.med.keio.ac.jp/gcoe-stemcell/treatise/2012/20130213_03.html
一方で、メバロン酸経路は病原細菌の一部でも利用されており、特に結核菌などのマイコバクテリア属では独特な分枝脂肪酸合成にメチルマロニルCoAが関与している 。これにより、この経路を標的とした抗生物質の開発も進められている。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC220341/
さらに、癌細胞では変異型p53がメバロン酸経路を異常活性化させることが知られており、スタチン系薬剤ががん治療への応用も検討されている 。特に乳癌細胞において、メバロン酸経路阻害により正常な細胞構造の回復が観察されている。