慢性骨髄性白血病の治療薬と選択
服薬遵守率が90%未満だと分子寛解達成率が大きく低下する
慢性骨髄性白血病治療薬の基本と種類
慢性骨髄性白血病（CML）の治療は、2001年のイマチニブ登場により劇的に変化しました。それまでは10年生存率が3割に満たなかった疾患が、現在では10年生存率約90%にまで改善しています。この治療革命の中心にあるのが、チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）です。
CML治療で使用されるTKIは、現在日本で6種類が承認されています。第1世代のイマチニブ（グリベック）、第2世代のニロチニブ（タシグナ）、ダサチニブ（スプリセル）、ボスチニブ、第3世代のポナチニブ（アイクルシグ）、そして新規作用機序を持つアシミニブ（セムブリックス）です。
つまり治療選択肢は豊富です。
これらの薬剤は、CMLの原因となるBCR::ABL1融合遺伝子がつくるタンパク質の働きを抑えることで、白血病細胞の増殖を防ぎます。イマチニブがこのタンパク質の活性部位に結合するのに対し、第2世代TKIはより強力な阻害作用を持ち、イマチニブと比較して約30倍の阻害力を示すものもあります。
2025年5月には、アシミニブが初発CMLに対しても使用可能となる適応拡大が承認されました。アシミニブはSTAMP（ABLミリストイルポケット）阻害薬という新しい作用機序を持ち、既存のTKIとは異なる部位に結合して効果を発揮します。これにより、既存薬で効果不十分な症例や、副作用で継続困難な症例に対する新たな選択肢が生まれました。
各薬剤の選択は、患者の年齢、合併症、リスクスコア、そして副作用プロファイルを総合的に判断して行います。たとえば心血管リスクが高い患者では、ニロチニブやポナチニブは慎重に使用する必要があります。ダサチニブは胸水貯留のリスクがあるため、肺機能に問題がある患者では避けることが推奨されます。
治療目標も時代とともに変化してきました。かつては「生存延長」が目標でしたが、現在では「深い分子遺伝学的寛解の達成」、さらには「無治療寛解（TFR）」を目指す時代になっています。
TKIは基本的に生涯にわたる継続投与が原則とされてきました。しかし近年の研究で、深い寛解を維持した患者では薬剤中止後も再発しないケースがあることがわかり、治療戦略が大きく変わりつつあります。
慢性骨髄性白血病の分子標的薬と治療法について詳しく解説されています（ファイザー がんクラス）
慢性骨髄性白血病の第一世代・第二世代TKIの比較
第1世代TKIであるイマチニブは、CML治療の標準薬として長年使用されてきました。成人の標準投与量は1日400mgで、慢性期CMLに対する72カ月無病期進行生存率は94.2%と非常に良好です。ジェネリック医薬品も発売され、薬価面でのメリットも大きくなっています。
しかし一部の患者ではイマチニブに対する抵抗性や不耐容が問題となります。
そこで登場したのが第2世代TKIです。
ニロチニブはイマチニブと比較して早期に細胞遺伝学的奏効と分子遺伝学的奏効が得られることが示されています。1日2回の服用が必要で、食事の影響を受けるため、食前2時間または食後1時間の空腹時投与が必要です。主な副作用として、QT間隔延長、血糖値上昇、心血管イベントのリスク増加が報告されており、定期的な心電図モニタリングが推奨されます。
ダサチニブは1日1回100mgの投与で、イマチニブより強力な阻害作用を持ちます。DASISION試験では、ダサチニブ群がイマチニブ群と比較して早期の深い寛解達成率が高いことが示されました。実際、最初からダサチニブで治療した場合、40カ月（約3年4カ月）の服用で56%の患者が安全にTKI中止できたという報告もあります。
これは重要な知見です。
ただしダサチニブには特有の副作用があります。胸水貯留が約20-30%の患者で見られ、肺高血圧症のリスクもあります。これらは投与開始後数年経ってから発症することもあるため、長期的なフォローアップが必要です。また消化管出血や血小板機能異常にも注意が必要です。
ボスチニブは初発CMLに対してイマチニブより高い奏効率を示しますが、下痢が高頻度（約70%）で発現するのが特徴です。多くは軽度から中等度ですが、服薬アドヒアランスに影響する可能性があるため、対症療法と患者指導が重要になります。
第2世代TKIは全体として、イマチニブより早期に深い寛解を達成できる利点がありますが、それぞれ異なる副作用プロファイルを持っています。そのため患者の背景因子、合併症、ライフスタイルを考慮した個別化医療が求められます。
たとえば高齢者や心血管リスクが高い患者では、イマチニブまたは低用量ダサチニブが選択されることが多くなっています。若年患者で早期のTFRを目指す場合は、第2世代TKIが優先されることもあります。
結論は個別化が基本です。
慢性骨髄性白血病の薬物療法と副作用管理について詳しく解説されています（石巻赤十字病院）
慢性骨髄性白血病治療における服薬アドヒアランスの重要性
TKI治療の成功において、服薬アドヒアランスは治療効果を左右する最も重要な因子の一つです。英国のMarinらの研究では、服薬遵守率90%未満と90%以上では、6年間の累積分子寛解達成率に顕著な差が生じることが示されました。
具体的には、月に4回以上イマチニブを飲み忘れた患者群では、分子遺伝学的大寛解（MMR）達成率が著しく低下しました。逆に服薬遵守率が高い群では、約80-90%がMMRを達成し、長期的な予後も良好でした。
これは見逃せない差です。
日本での調査では、CML患者の91.4%が高水準の服薬アドヒアランスを維持していると報告されています。しかし残りの約8-9%の患者では、アドヒアランス低下が治療効果不十分の原因となっている可能性があります。
服薬アドヒアランスが低下する要因として、副作用の存在が最も大きな影響を与えます。吐き気、下痢、皮膚症状、筋肉痛などの副作用が持続すると、患者は服薬を中断したり、服用量を自己判断で減らしたりすることがあります。
また長期治療による「治療疲れ」も重要な要因です。CML治療は基本的に生涯継続するため、症状がない慢性期の患者では、毎日の服薬の必要性を実感しにくくなります。特に若年患者では、将来の妊娠・出産を考えて服薬を中断したいという希望が出ることもあります。
経済的負担も無視できません。TKIは高額な薬剤で、グリベック1日400mg投与では月額約20万円（3割負担で約6万円）の薬剤費がかかります。高額療養費制度を利用しても、年収に応じて月額数万円の自己負担が発生します。この経済的負担が、特に長期治療において服薬中断のリスク因子となります。
服薬アドヒアランス向上のためには、医療チーム全体でのサポートが必要です。薬剤師は服薬指導時に、患者の生活パターンに合わせた服薬タイミングの提案、副作用対策、飲み忘れ防止のための工夫などを個別に提案することが求められます。
たとえばニロチニブは空腹時投与が必要なため、朝食前と夕食前（または就寝前）のルーチンに組み込む工夫が有効です。ダサチニブは1日1回投与なので、朝食後など決まった時間に服用する習慣をつけることで飲み忘れを防げます。
定期的なモニタリングと患者教育も重要です。PCR検査で分子遺伝学的効果を定期的に評価し、その結果を患者と共有することで、服薬継続の重要性を実感してもらうことができます。
アドヒアランス管理が予後を左右します。
慢性骨髄性白血病の副作用管理と心血管リスク
TKI治療における副作用管理は、長期的な治療継続とQOL維持のために極めて重要です。副作用は薬剤によって大きく異なり、その特性を理解した上での予防的介入が求められます。
心血管イベントは、特に第2世代以降のTKIで注意すべき重大な副作用です。ニロチニブでは心血管障害（心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞症）の発症率が約10-15%と報告されており、用量依存的にリスクが上昇します。ポナチニブではさらに高率で、血管閉塞性事象が約23.8%に認められました。
これらの心血管リスクは、TKI治療開始早期から発症する可能性があります。従来は長期使用に伴うリスクと考えられていましたが、最近の研究では治療開始後1-2年以内にもイベントが発生することがわかってきました。
心血管リスクの評価には、日本独自のリスクスコアであるSuita scoreの活用が検討されています。治療開始前に心血管リスク因子（年齢、性別、喫煙歴、高血圧、糖尿病、脂質異常症など）を評価し、高リスク患者ではイマチニブまたはアシミニブを優先的に選択することが推奨されます。
ダサチニブに特有の副作用として、胸水貯留と肺高血圧症があります。胸水は約20-30%の患者で発現し、多くは軽度から中等度ですが、呼吸困難や咳嗽などの症状を伴う場合は対処が必要です。利尿薬投与、一時的な休薬、減量で改善することが多いですが、重症例では胸水穿刺が必要になることもあります。
肺高血圧症は稀ですが重篤な副作用で、服用開始後数年経ってから発症することがあります。息切れ、易疲労感などの症状が出現した場合は、心エコー検査での評価が推奨されます。
消化器症状は多くのTKIで共通して見られます。吐き気・嘔吐は特にイマチニブで高頻度ですが、制吐薬の予防的使用や食後服用により軽減できます。ボスチニブでは下痢が約70%と高頻度ですが、ロペラミドなどの止痢薬で対症的に管理します。
皮膚症状（発疹、そう痒感、色素沈着）も一般的です。多くは軽度で自然軽快しますが、高度な場合は皮膚科との連携が必要です。ステロイド外用薬や抗ヒスタミン薬が有効なことが多いです。
骨髄抑制は治療初期に多く見られます。特に好中球減少、血小板減少に注意が必要で、定期的な血液検査でモニタリングします。高度な骨髄抑制が持続する場合は、減量または休薬を検討します。
副作用対策で治療継続率が向上します。
副作用出現時の対応として、まず副作用の重症度を評価し、Grade 1-2であれば対症療法を行いながら経過観察、Grade 3以上では休薬または減量を考慮します。多くの副作用は用量依存性であるため、減量により改善が期待できます。
慢性骨髄性白血病の心血管有害事象リスク評価について詳しく解説されています（がん循環器.net）
慢性骨髄性白血病のTKI中止と無治療寛解（TFR）
近年のCML治療における最も注目すべき進展の一つが、無治療寛解（Treatment-Free Remission、TFR）の概念です。深い分子遺伝学的寛解を維持した患者の一部では、TKI中止後も再発せずに経過観察できることが複数の臨床試験で示されました。
フランスのSTIM試験では、イマチニブを2年以上服用して深い分子寛解（MR4.5以上）を維持した患者で内服を中止したところ、約40%が5年後も再発なく経過しました。日本でもJ-SKI試験が実施され、実臨床での安全性と実行可能性が確認されています。
TFR成功の条件として重要なのは、深い分子寛解の維持期間です。一般的に、MR4.5以上の深い寛解を2年以上維持していることがTKI中止の基準とされています。また治療期間も重要で、少なくとも3-5年以上のTKI治療歴があることが望ましいとされています。
日本の実臨床データでは、国際ガイドラインの休薬基準を満たした患者では77%、満たさなかった患者でも55%がTFRに成功し、全体では約70%が治療中止後も寛解を維持できました。
これは予想以上に高い成功率です。
TFR失敗（分子再発）のリスク因子として、TKI治療開始前のリスクスコア、寛解到達までの期間、深い寛解の維持期間などが報告されています。再発の多くは中止後6ヶ月以内に起こるため、この期間は特に注意深いモニタリングが必要です。
重要なのは、TFR失敗例でもTKI再開により全例で疾患コントロールが可能だったことです。つまりTFR試行は、適切なモニタリング下では安全な戦略と言えます。
TFRのメリットは多岐にわたります。
まず経済的負担の軽減があります。
TKIは高額な薬剤で、年間の薬剤費は数百万円に達します。高額療養費制度を利用しても患者負担は相当なもので、TFRによりこの負担から解放されます。
副作用からの解放も大きなメリットです。長期TKI治療では、慢性的な倦怠感、筋肉痛、消化器症状などが持続し、QOLを低下させます。TFR成功例では、これらの症状が改善し、QOLの有意な向上が報告されています。
妊娠・出産を希望する若年患者にとって、TFRは特に重要な選択肢です。TKIは催奇形性のリスクがあるため、妊娠中の使用は推奨されません。TFRにより、薬剤中止下での妊娠・出産が可能になります。
ただし現時点では、TFRは全患者に適用できるわけではありません。TFR試行の適格基準を満たし、かつ患者自身が十分に理解し同意した上で、慎重に実施すべき戦略です。
TFR中のモニタリングも重要です。中止後最初の6ヶ月は月1回、その後1年間は2-3ヶ月ごと、それ以降も定期的にPCR検査でBCR::ABL1転写産物をモニタリングします。分子再発が確認された場合は速やかにTKIを再開します。
TFRは新たな治療目標です。
