クリグラー・ナジャー症候群 症状と診断
クリグラー・ナジャー症候群の概要と病態生理
クリグラー・ナジャー症候群（CNS）は、1952年にジョン・クリグラーとビクター・ナジャールによって初めて報告された稀な遺伝性疾患です。この症候群は、肝臓に影響を与え、血液中のビリルビン濃度が異常に高くなる高ビリルビン血症を特徴としています。
本症候群の病態生理の中心は、ビリルビン代謝の障害にあります。通常、赤血球の分解過程で生成されるビリルビンは、肝臓内のウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）酵素によって水溶性の形に変換され（ビリルビン抱合）、胆汁を通して腸へ排出されます。しかし、クリグラー・ナジャー症候群では、UGT1A1遺伝子の変異により、この酵素が完全に不活性化（タイプI）または著しく減少（タイプII）しています。
結果として、ビリルビンは適切に処理されず、血液中に非抱合型ビリルビンとして蓄積し、黄疸を引き起こします。さらに深刻なのは、高濃度の非抱合型ビリルビンが脳に移行し、核黄疸と呼ばれる重度の脳損傷を引き起こす可能性があることです。
疫学的には、クリグラー・ナジャー症候群は非常に稀な疾患であり、タイプIは1,000万人に1人程度、タイプIIは100万人に1人程度の発症率とされています。日本人においては、タイプIの報告例は4例のみという報告があります。
クリグラー・ナジャー症候群 症状の臨床像と重症度
クリグラー・ナジャー症候群の症状は、タイプIとタイプIIで重症度が異なります。
タイプI（重症型）の症状:
- 出生直後からの重度の黄疸（皮膚、粘膜、白目の黄染）
- 血清ビリルビン値が30-50 mg/dL（345-860 μmol/L）と極めて高値
- 生後数ヶ月以内に核黄疸を発症するリスクが高い
- 胆汁は無色
核黄疸（ビリルビン脳症）の初期症状には以下が含まれます。
- 嗜眠（エネルギー不足）
- 嘔吐
- 発熱
- 授乳困難
- モロー反射などの特定の反射の欠如
- 筋緊張低下（筋肉の「たるみ」）
- 甲高い泣き声
進行すると、以下のような重篤な症状が現れることがあります。
- 後弓反張（頭やかかとが曲がったり、後ろに反ったりする）
- 斜位緊張症（体が前に曲がるけいれん）
- 痙縮（制御されていない不随意の筋肉の動き）
- アテトーゼ（腕や脚、体全体のゆっくりとした不随意運動）
- 感音性難聴
- けいれん
- 知的障害
タイプII（軽症型）の症状:
- 黄疸は存在するが、タイプIほど重度ではない
- 血清ビリルビン値は6-20 mg/dL（100-430 μmol/L）
- 核黄疸の発症リスクは低い
- 症例によっては成長してから発見されることもある
- 胆汁は色を帯びているか、正常と同様の暗色
- 病気、絶食、全身麻酔などの状況下でビリルビン値が上昇することがある
非抱合型ビリルビン値が35 mg/dL以上になると、死亡または重篤な後遺症のリスクが著しく高まるという報告があります。一方、20 mg/dL未満ではほとんど神経学的異常を認めないとされています。
クリグラー・ナジャー症候群 症状からみる診断アプローチ
クリグラー・ナジャー症候群の診断は、臨床症状の評価、家族歴の聴取、および各種検査結果に基づいて行われます。
診断の基本的アプローチ:
- 臨床症状の評価:
- 新生児期からの持続する重度の黄疸
- 他の肝機能障害の症状がない
- 神経学的症状の有無（特にタイプIでは核黄疸の症状に注意）
- 血液検査:
- 鑑別診断のための検査:
- 肝機能障害による胆汁うっ滞の除外（直接ビリルビン、血清総胆汁酸、トランスアミナーゼなど）
- 溶血性疾患の除外（血色素、網状赤血球数、ハプトグロビン、LDHなど）
- フェノバルビタール負荷試験:
- タイプIとタイプIIの鑑別に有用
- タイプI：フェノバルビタール投与後もビリルビン値に変化なし
- タイプII：フェノバルビタール投与によりビリルビン値が25%以上低下
- 遺伝子検査:
- UGT1A1遺伝子の変異解析
- タイプI：UGT1A1遺伝子の完全な機能喪失変異
- タイプII：UGT1A1遺伝子の部分的機能喪失変異
- 胆汁分析（可能な場合）:
- タイプI：無色の胆汁、抱合型ビリルビンの欠如
- タイプII：色素を含む胆汁、単抱合型ビリルビンが主体
診断においては、ギルバート症候群（血清ビリルビン値1-5 mg/dL）との鑑別も重要です。ギルバート症候群は人口の3.0-8.6%と高頻度に見られる比較的良性の疾患であり、UGT1A1遺伝子のプロモーター領域の多型が原因とされています。
クリグラー・ナジャー症候群 症状に対する治療戦略
クリグラー・ナジャー症候群の治療は、血液中の非抱合型ビリルビン濃度を安全なレベルに維持し、核黄疸の発症を防ぐことを主な目標としています。タイプIとタイプIIでは治療アプローチが異なります。
タイプI（重症型）の治療:
- 光線療法（フォトセラピー）:
- 主要な治療法
- 青色LED光を使用し、非抱合型ビリルビンを水溶性の異性体に変換
- 1日あたり12-16時間の照射が必要
- 長期間の使用により皮膚が厚くなり、効果が減弱する可能性あり
- 生涯にわたる継続が必要
- 交換輸血:
- 新生児期の重度高ビリルビン血症に対して実施
- 核黄疸のリスクが高い場合の緊急処置
- 肝移植:
- 根治的治療法
- 新しい肝臓にはUGT酵素が含まれ、ビリルビン代謝が正常化
- 生涯にわたる免疫抑制療法が必要
- アルブミン補充療法:
- 非抱合型ビリルビンはアルブミンと結合
- 血清ビリルビン/アルブミン比を低下させ、中枢神経毒性のリスクを軽減
- 薬物療法の注意点:
- アルブミン結合能の高い薬物（セフトリアキソン、イブプロフェンなど）は避ける
- これらの薬物は非抱合型ビリルビンをアルブミンから置換し、核黄疸のリスクを高める
タイプII（軽症型）の治療:
- フェノバルビタール療法:
- UGT1A1酵素の誘導により、血中ビリルビン値を25%以上低下させる
- 多くの患者で良好なコントロールが可能
- 光線療法:
- 重度の高ビリルビン血症のエピソード時に必要
- 生活指導:
- 長期間の絶食を避ける
- 感染症の予防と早期治療
- 全身麻酔時の特別な注意
クリグラー・ナジャー症候群 症状と最新の治療研究動向
クリグラー・ナジャー症候群、特にタイプIに対する現在の治療法は対症療法が中心であり、生涯にわたる光線療法や肝移植などの侵襲的な治療が必要です。しかし、近年の研究では、より効果的で低侵襲な治療法の開発が進んでいます。
遺伝子治療:
現在、クリグラー・ナジャー症候群に対する遺伝子治療の臨床試験が進行中です。この治療法は、患者の異常なUGT1A1遺伝子を正常な遺伝子に置き換えることで、体が機能的なUGT酵素を生成できるようにすることを目指しています。
2023年に発表された初期臨床試験の結果では、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用いた遺伝子治療により、タイプI患者の血清ビリルビン値の有意な低下と光線療法の必要性の減少が示されています。この治療法が成功すれば、永久的かつ生涯にわたる治療法となる可能性があります。
肝細胞移植:
研究者たちは、健康な肝細胞をクリグラー・ナジャー症候群患者の肝臓に移植することで、UGT1A1酵素欠損を補正する方法も検討しています。この方法は従来の肝移植よりも低侵襲ですが、依然として免疫抑制療法が必要となります。
薬物療法の新展開:
UGT1A1酵素の活性を高める新しい薬剤の開発も進んでいます。特に、核内受容体アゴニストなど、UGT1A1遺伝子の発現を増強する薬剤の研究が注目されています。
マイクロバイオーム研究:
腸内細菌叢（マイクロバイオーム）がビリルビン代謝に与える影響についての研究も進んでいます。特定のプロバイオティクスがビリルビンの腸肝循環を減少させ、血清ビリルビン値を低下させる可能性が示唆されています。
人工肝臓支援システム:
バイオ人工肝臓デバイスの開発も進んでおり、これらのデバイスは一時的にビリルビン代謝を補助し、核黄疸のリスクを軽減する可能性があります。
これらの新しい治療アプローチは、まだ研究段階のものが多いですが、将来的にはクリグラー・ナジャー症候群患者の生活の質を大幅に改善する可能性を秘めています。特に遺伝子治療は、一回の治療で生涯にわたる効果が期待できるため、最も有望な治療法と考えられています。
医療従事者は、これらの最新の研究動向を把握し、適切な患者に臨床試験の情報を提供することが重要です。また、遺伝子治療などの新しい治療法が実用化された際には、早期に導入できるよう準備を進めることが望ましいでしょう。
クリグラー・ナジャー症候群タイプ1に対するAAVベクターを用いた遺伝子治療の臨床試験情報
クリグラー・ナジャー症候群 症状の長期管理と患者支援
クリグラー・ナジャー症候群、特にタイプIの患者は、生涯にわたる疾患管理が必要となります。医療従事者は、症状のコントロールだけでなく、患者とその家族の生活の質を向上させるための包括的な支援を提供することが重要です。
長期的な症状管理:
- 定期的なモニタリング:
- 血清ビリルビン値の定期的な測定
- 神経学的評価（特に小児期）
- 肝機能検査
- 聴力検査（核黄疸による聴覚障害のリスクがあるため）
- 光線療法の最適化:
- 家庭用光線療法装置の適切な使用指導
- 皮膚の状態のモニタリング（長期使用による皮膚の変化）
- 光線療法スケジュールの調整（成長や季節変動に応じて）
- 栄養管理:
- 長期間の絶食を避ける（特にタイプII）
- 適切な水分摂取の維持
- 肝臓に負担をかける可能性のある食品・飲料の制限