抗原ペプチド認識とT細胞免疫応答
抗原ペプチド認識におけるMHC分子の役割
免疫システムにおいて、抗原ペプチドの認識は非常に精巧なプロセスです。この過程で中心的な役割を果たすのが主要組織適合複合体（Major Histocompatibility Complex: MHC）分子です。MHC分子は、ヒトではHLA（Human Leukocyte Antigen）とも呼ばれ、抗原ペプチドをT細胞に提示する「分子装置」として機能します。
MHC分子には大きく分けて2種類あります：クラスI分子とクラスII分子です。これらは異なる役割を担っています。
クラスI分子は、赤血球を除くほぼすべての有核細胞の表面に発現しています。クラスI分子の主な役割は、細胞質内にあるタンパク質が分解されてできたペプチド抗原をT細胞に提示することです。これにより、ウイルス感染などが起きた場合に「私はこれこれに感染しています」という情報をT細胞に伝えることができます。
一方、クラスII分子は主にマクロファージ、樹状細胞、B細胞などの抗原提示細胞に発現しています。クラスII分子は、食作用によって取り込まれた病原体由来のペプチド鎖を提示します。つまり「私はこれこれを食べました」という情報をT細胞に伝える役割を果たしています。
MHC分子上に提示されるペプチド抗原は通常、タンパク質が分解されてできた短い断片で、クラスI分子では8-10個、クラスII分子では13-25個程度のアミノ酸からなります。これらのペプチド抗原がMHC分子の溝に収まり、T細胞受容体（TCR）によって認識されることで、免疫応答が開始されるのです。
抗原ペプチドとT細胞受容体の相互作用メカニズム
T細胞による抗原ペプチドの認識は、T細胞受容体（TCR）とMHC-ペプチド複合体（pMHC）との相互作用によって成立します。この認識過程は単なる「鍵と鍵穴」のような単純な関係ではなく、複雑な分子間相互作用によって制御されています。
T細胞受容体は、MHC分子と抗原ペプチドを「セット」で認識するという特徴があります。つまり、TCRはペプチド抗原だけでなく、それを提示しているMHC分子の一部も同時に認識しているのです。この特性を「MHC拘束性」と呼びます。
TCRとpMHCの結合は、以下のような相互作用によって安定化されています：
- 水素結合：TCRとpMHC間の特異的な水素結合
- 静電的相互作用：荷電アミノ酸残基間の引力や斥力
- ファンデルワールス力：分子間の弱い引力
- 疎水性相互作用：疎水性アミノ酸残基間の相互作用
これらの相互作用の強さ（親和性）や結合・解離の速度（速度論的パラメータ）が、T細胞の活性化の程度を決定する重要な要素となります。高親和性の相互作用は強いT細胞応答を引き起こし、低親和性の相互作用は弱い応答や無応答を引き起こします。
また、TCRとpMHCの相互作用は、共受容体分子（CD4やCD8）によっても補強されます。CD4はクラスII MHCと、CD8はクラスI MHCと相互作用し、TCR-pMHC複合体の安定化や細胞内シグナル伝達の増強に寄与します。
この精密な分子認識メカニズムにより、T細胞は自己と非自己を区別し、病原体に対する特異的な免疫応答を引き起こすことができるのです。
抗原ペプチド認識後のT細胞活性化プロセス
T細胞がMHC分子上の抗原ペプチドを認識すると、複雑な細胞内シグナル伝達カスケードが開始され、T細胞の活性化へと導かれます。この活性化プロセスは、免疫応答の強度と特異性を決定する重要なステップです。
T細胞の活性化は、大きく分けて以下のステップで進行します：
- TCRシグナル伝達の開始：
TCRが抗原ペプチド-MHC複合体と結合すると、TCR複合体の細胞内ドメインに結合しているCD3分子のITAM（Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif）がリン酸化されます。
- 初期シグナル伝達：
リン酸化されたITAMにZAP-70キナーゼが結合し活性化されると、LAT（Linker for Activation of T cells）やSLP-76などのアダプター分子がリン酸化されます。
- 下流シグナル伝達経路の活性化：
これにより、複数のシグナル伝達経路（PLCγ-Ca²⁺経路、MAP kinase経路、PI3K-Akt経路など）が活性化されます。
- 転写因子の活性化：
NFAT、NF-κB、AP-1などの転写因子が活性化され、核内に移行します。
- 遺伝子発現の変化：
これらの転写因子が協調して働き、IL-2などのサイトカイン遺伝子やCD25（IL-2受容体α鎖）などの遺伝子の発現を誘導します。
T細胞の活性化には、TCRを介したシグナル（シグナル1）だけでなく、共刺激分子を介したシグナル（シグナル2）も必要です。代表的な共刺激分子としては、T細胞上のCD28と抗原提示細胞上のCD80/CD86（B7-1/B7-2）の相互作用があります。シグナル1のみでは、T細胞はアネルギー（無反応状態）に陥ることがあります。
また、活性化したT細胞は細胞内カルシウム濃度の上昇、サイトカインの分泌や産生、細胞増殖などの一連の応答を示します。特にIL-2の産生と分泌は、T細胞の増殖（クローン増殖）を促進する重要な因子です。
T細胞活性化の程度は、TCRと抗原ペプチド-MHC複合体との親和性、抗原の量、共刺激シグナルの強さなど、様々な要因によって調節されています。このように、抗原ペプチド認識後のT細胞活性化は、精密に制御された複雑なプロセスであり、適切な免疫応答の誘導に不可欠なステップなのです。
抗原ペプチド認識における樹状細胞のクロスプレゼンテーション
樹状細胞は免疫システムにおいて特に重要な抗原提示細胞であり、通常の抗原提示経路に加えて「クロスプレゼンテーション」と呼ばれる特殊な能力を持っています。クロスプレゼンテーションとは、外来抗原（通常はMHCクラスII分子に提示される）をMHCクラスI分子上に提示する過程を指します。
通常、MHCクラスI分子は細胞質内のタンパク質由来のペプチドを提示し、MHCクラスII分子は食胞内で分解された外来タンパク質由来のペプチドを提示します。しかし、樹状細胞は取り込んだ外来抗原をクラスI分子にも提示することができるのです。
クロスプレゼンテーションが重要な理由は、キラーT細胞（CD8⁺T細胞）の活性化にあります。キラーT細胞はMHCクラスI分子上のペプチドを認識して活性化され、ウイルス感染細胞などを排除する役割を担っています。しかし、多くのウイルスは樹状細胞に直接感染しないため、通常の経路ではキラーT細胞を活性化できません。クロスプレゼンテーションにより、樹状細胞は自身が感染していなくても、取り込んだウイルス抗原をMHCクラスI分子上に提示し、キラーT細胞を活性化することができるのです。
クロスプレゼンテーションの分子メカニズムには、主に以下の経路が関与しています：
- 細胞質経路：
取り込まれた抗原がエンドソームから細胞質に輸送され、プロテアソームによって分解された後、TAP（Transporter associated with Antigen Processing）を介して小胞体に運ばれ、MHCクラスI分子に結合します。
- 空胞経路：
取り込まれた抗原がエンドソーム/リソソーム内で分解され、そこで直接MHCクラスI分子に結合します。
樹状細胞のクロスプレゼンテーション能力は、すべてのサブセットで同等ではありません。特にCD8α⁺樹状細胞やCD103⁺樹状細胞は、効率的なクロスプレゼンテーション能力を持つことが知られています。
このクロスプレゼンテーションのメカニズムは、ウイルス感染やがんに対する細胞性免疫応答の誘導に不可欠であり、ワクチン開発においても重要な標的となっています。特に、近年のmRNAワクチンなどの新しいワクチン技術は、このクロスプレゼンテーション経路を効率的に活用することで、強力なキラーT細胞応答を誘導することに成功しています。
抗原ペプチド認識を応用したペプチドワクチンの開発展望
抗原ペプチド認識のメカニズムを理解することは、新しい免疫療法やワクチン開発に直接つながります。特に注目されているのが「ペプチドワクチン」です。ペプチドワクチンとは、病原体やがん細胞に特異的なペプチド抗原を直接投与することで、それに対する免疫応答を誘導する方法です。
ペプチドワクチンの基本原理は、抗原ペプチドを患者に注射し、体内でそのペプチドがMHC分子に結合して提示されることで、特異的なT細胞応答を誘導するというものです。特に、細胞傷害性T細胞（CTL）を活性化させることで、ウイルス感染細胞やがん細胞を効率的に排除することを目指しています。
ペプチドワクチンの開発において重要なポイントは以下の通りです：
- エピトープの同定：
効果的なT細胞応答を誘導するためには、標的となる病原体やがん細胞に特異的で、かつMHC分子に高親和性で結合するペプチドエピトープを同定する必要があります。近年は、バイオインフォマティクスや質量分析などの技術を用いたエピトープ予測・同定法が発展しています。
- ペプチド設計の最適化：
ペプチドの長さ、アミノ酸配列の修飾、安定性の向上などを通じて、免疫原性や体内動態を最適化する研究が進められています。例えば、ペプチドのN末端やC末端に修飾を加えることで、プロテアーゼによる分解を防ぎ、半減期を延長することができます。
- アジュバントとの組み合わせ：
ペプチド単独では免疫原性が弱いことが多いため、適切なアジュバント（免疫増強剤）との組み合わせが重要です。TLRリガンドやサイトカインなど、様々なアジュバントの研究が進められています。
- デリバリーシステムの開発：
リポソーム、ナノ粒子、ウイルス様粒子（VLP）などのデリバリーシステムを用いることで、ペプチドの安定性向上や抗原提示細胞への効率的なデリバリーを目指す研究が行われています。
- カクテルワクチンアプローチ：
複数のペプチドエピトープを組み合わせた「カクテルワクチン」により、より広範な免疫応答を誘導する試みがあります。例えば、キラーT細胞、ヘルパーT細胞、抗体誘導型のペプチドを混合することで、細胞性免疫と液性免疫の両方を活性化することができます。
COVID-19パンデミックを契機に、ペプチドワクチン研究も加速しています。国立がん研究センターでは、SARS-CoV-2に対するワクチン候補ペプチドの同定が進められ、ウイルスが発現するタンパク質から切り出されるペプチドのうち、キラーT細胞、ヘルパーT細胞、抗体誘導型のペプチドを混合したカクテルワクチンの開発が検討されています。
ペプチドワクチンは、従来の弱毒化ワクチンや不活化ワクチンと比較して、安全性が高く、特異的な免疫応答を誘導できるという利点があります。また、合成ペプチドを用いるため、生産が比較的容易で、迅速な開発が可能という特徴もあります。
今後の課題としては、ペプチドの安定性向上、免疫原性の強化、個人のHLAタイプに合わせたパーソナライズドワクチンの開発などが挙げられます。抗原ペプチド認