抗CD20モノクローナル抗体の種類と一覧
抗CD20モノクローナル抗体とCD20分子の特性
CD20は分子量33,000～37,000のリン酸化タンパク質で、遺伝子は染色体11q12に位置しています。この分子はB細胞の活性化や増殖に関与するカルシウムチャネルの一部と考えられています。CD20の発現パターンは非常に特徴的で、Pro-B細胞から成熟B細胞まで広く発現していますが、形質細胞への分化前に失われます。重要なことに、CD20はB細胞系列以外の細胞には発現していないため、B細胞を特異的に標的とする治療において理想的なターゲットとなっています。
CD20は表面IgMの発現とほぼ同時期にB細胞上に発現し始め、休止期および活性化B細胞の両方に存在します。この特性により、抗CD20抗体はB細胞性の悪性腫瘍だけでなく、B細胞が関与する自己免疫疾患の治療にも応用されています。
臨床検査では、CD20陽性細胞の正常値は陽性細胞百分率で7～30％、陽性細胞絶対数で70～663/μLとされています。CD20の検査は、リンパ球系前駆細胞や悪性B細胞の同定に有用であり、白血病やリンパ腫の診断において重要な役割を果たしています。
抗CD20モノクローナル抗体の主要製剤と特徴
現在、臨床で使用されている主な抗CD20モノクローナル抗体には以下のものがあります。
- リツキシマブ（リツキサン®）
- 最初に開発された抗CD20抗体（1991年）
- ヒト・マウスキメラ抗体（マウス由来の抗原認識部位とヒト由来の定常領域）
- タイプI抗CD20抗体に分類
- B細胞性非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病などが適応
- オビヌツズマブ（ガザイバ®）
- ヒト化抗CD20モノクローナル抗体（IgG1）
- タイプII抗CD20抗体に分類
- 糖鎖改変技術により低フコース化されている
- リツキシマブと比較して直接的な細胞死誘導活性が強く、CDC活性は弱い
- 濾胞性リンパ腫や慢性リンパ性白血病に適応
- オファツムマブ
- 完全ヒト型抗CD20抗体
- タイプI抗CD20抗体に分類
- 未治療のCLL（慢性リンパ性白血病）患者に適応
- CD20分子の小ループエピトープに結合する特徴がある
- イブリツモマブ チウキセタン（ゼヴァリン®）
- 放射性同位元素（90Y/111In）標識抗CD20抗体
- 放射免疫療法（RIT）として使用
- 再発および難治性のCD20陽性非ホジキンリンパ腫に適応
- 抗体の特異的結合と放射線による細胞傷害の両方の効果を持つ
- トシツモマブ
- 放射性ヨウ素（131I）標識抗CD20抗体
- リツキシマブ療法後に進行がみられた非ホジキンリンパ腫に適応
これらの抗体は、同じCD20を標的としていますが、抗体の構造、結合エピトープ、作用機序に違いがあり、臨床効果や副作用プロファイルも異なります。
抗CD20モノクローナル抗体の作用機序と効果
抗CD20モノクローナル抗体は、複数の機序を通じてB細胞を除去します。
- 抗体依存性細胞傷害（ADCC）
- 抗体のFc部分がエフェクター細胞（主にNK細胞）上のFcγ受容体と結合
- エフェクター細胞が活性化され、標的B細胞を破壊
- オビヌツズマブは糖鎖改変によりADCC活性が増強されている
- 補体依存性細胞傷害（CDC）
- 抗体が標的細胞上のCD20に結合すると補体カスケードが活性化
- 膜侵襲複合体（MAC）が形成され、細胞膜に穴を開けて細胞を溶解
- タイプI抗体（リツキシマブ、オファツムマブ）はCDC活性が強い
- 直接的細胞死誘導
- 抗体がCD20に結合することで細胞内シグナル伝達を誘導
- アポトーシスやその他の細胞死経路を活性化
- タイプII抗体（オビヌツズマブ）は直接的細胞死誘導能が高い
- 放射線による細胞傷害（放射標識抗体の場合）
- 放射性同位元素から放出される放射線がDNAを損傷
- 標的細胞だけでなく周囲の腫瘍細胞も傷害（バイスタンダー効果）
これらの作用機序の相対的な寄与度は抗体の種類によって異なります。例えば、リツキシマブはCDC活性が主要な作用機序である一方、オビヌツズマブは直接的細胞死誘導とADCC活性が主要な作用機序となっています。
抗CD20抗体の臨床効果は、B細胞性非ホジキンリンパ腫において顕著で、特に濾胞性リンパ腫や慢性リンパ性白血病では標準治療として確立されています。また、自己免疫疾患（多発性硬化症、関節リウマチなど）や臓器移植における抗体関連拒絶反応の治療にも応用されています。
抗CD20モノクローナル抗体のタイプ分類と臨床的意義
抗CD20モノクローナル抗体は、CD20への結合様式や誘導する細胞死のメカニズムに基づいて、タイプIとタイプIIに分類されます。この分類は単なる学術的区分ではなく、臨床効果や適応疾患の選択に重要な意味を持ちます。
タイプI抗CD20抗体（リツキシマブ、オファツムマブなど）の特徴：
- CD20分子を細胞膜上で再分布させ、脂質ラフトに集積させる
- 補体依存性細胞傷害（CDC）活性が強い
- 抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性も有する
- 直接的な細胞死誘導能は比較的弱い
- CD20の内在化（インターナリゼーション）が起こりやすい
タイプII抗CD20抗体（オビヌツズマブなど）の特徴：
- CD20分子の脂質ラフトへの再分布が少ない
- CDC活性は比較的弱い
- ADCC活性は強い（特に糖鎖改変型）
- 直接的な細胞死誘導能が強い（リソソーム介在性の非アポトーシス経路）
- CD20の内在化が少ない
タイプIとタイプIIの抗体は、CD20分子上の異なるエピトープに結合することが知られています。この結合の違いが、下流のシグナル伝達経路や細胞応答の違いにつながると考えられています。
臨床的には、タイプII抗体であるオビヌツズマブは、特定の患者集団においてタイプI抗体であるリツキシマブよりも優れた効果を示すことが報告されています。例えば、未治療の濾胞性リンパ腫患者や高齢の慢性リンパ性白血病患者では、オビヌツズマブを含む治療レジメンの方が、リツキシマブを含むレジメンよりも無増悪生存期間が長いことが示されています。
しかし、すべての状況でタイプII抗体が優れているわけではなく、疾患のタイプ、ステージ、患者の特性などに応じて最適な抗体を選択することが重要です。
抗CD20モノクローナル抗体の獣医学への応用と将来展望
抗CD20モノクローナル抗体の応用は、ヒト医療だけでなく獣医学領域にも広がりつつあります。特に注目されているのが、犬のB細胞性リンパ腫に対する治療応用です。
2020年に報告された研究では、犬B細胞性リンパ腫の腫瘍細胞が持つCD20分子に対するモノクローナル抗体が開発されました。この抗体は犬のCD20分子に特異的に結合し、犬の正常B細胞だけでなく、犬B細胞性リンパ腫由来の腫瘍細胞にも特異的に反応することが確認されています。
研究チームは、この抗体を犬に投与できるようにするため、抗体のCD20分子認識部位をコードする遺伝子をもとにキメラ化し、抗犬CD20キメラ抗体（4E1-7-B）を作製しました。このキメラ抗体は、試験管内実験において、犬B細胞性リンパ腫細胞株に対して、抗体依存性細胞傷害（ADCC）活性、補体依存性細胞傷害（CDC）活性、直接の細胞傷害活性を示し、以前に報告された抗体よりも著しく強い細胞傷害活性を持つことが証明されました。
さらに、抗体のADCC活性をより増強するために、フコース除去型の抗体開発も行われ、より強いADCC活性を示すキメラ抗体が開発されています。
このような獣医学領域での抗CD20抗体の開発は、伴侶動物のがん治療の選択肢を広げるだけでなく、ヒトの抗体医薬開発にも新たな知見をもたらす可能性があります。特に、動物モデルでの有効性や安全性のデータは、ヒト用の次世代抗CD20抗体の開発に貴重な情報を提供するでしょう。
将来的には、抗CD20抗体の改良（二重特異性抗体、抗体-薬物複合体など）や、他の免疫チェックポイント阻害剤との併用療法の開発が進むことで、B細胞性悪性腫瘍や自己免疫疾患の治療成績がさらに向上することが期待されています。
また、抗CD20抗体の作用機序や耐性メカニズムの詳細な解明も進んでおり、これらの知見に基づいた個別化医療の実現も将来の展望として挙げられます。例えば、患者のFcγ受容体の遺伝子多型やCD20発現レベルに基づいて、最適な抗CD20抗体を選択するアプローチなどが研究されています。
以上のように、抗CD20モノクローナル抗体は、ヒト医療と獣医学の両方において、今後もさらなる発展が期待される重要な治療薬です。基礎研究と臨床応用の両面からのアプローチにより、より効果的で安全な抗体医薬の開発が進むことでしょう。
抗CD20モノクローナル抗体の開発と臨床応用は、モノクローナル抗体療法の成功例として、他の標的分子に対する抗体医薬開発のモデルケースとなっています。CD20という単一の分子を標的としながらも、異なる結合様式や作用機序を持つ複数の抗体が開発され、それぞれが独自の臨床的価値を持っているという点は、抗体医薬の多様性と可能性を示す好例と言えるでしょう。
今後も、抗CD20モノクローナル抗体の基礎研究と臨床応用の両面からの発展が続き、B細胞性悪性腫瘍や自己免疫疾患に苦しむ患者さんの治療選択肢がさらに広がることが期待されます。