インクレチンと糖尿病治療
インクレチンは、食事摂取によって小腸から分泌されるホルモンの総称です。1930年代に「intestine secretion insulin」の略称として「incretin」と名付けられました。このホルモンは、食事によって血糖値が上昇した際に分泌され、膵臓に作用してインスリン分泌を促進し、血糖値を適切に調整する重要な役割を担っています。
インクレチンの発見は糖尿病治療に革命をもたらしました。従来の糖尿病治療薬と異なり、インクレチン関連薬は血糖値が高い時にのみ作用するため、低血糖のリスクが低いという大きな利点があります。また、体重増加を引き起こしにくいという特徴も、肥満を伴うことの多い2型糖尿病患者にとって大きなメリットとなっています。
現在、日本の糖尿病治療においてインクレチン関連薬は処方数のトップを占めるまでに普及しており、その効果と安全性から医療現場で広く活用されています。
インクレチンの種類と作用機序
インクレチンには主に2種類あります。小腸のK細胞から分泌される「GIP（gastric inhibitory polypeptide：胃抑制ポリペプチド）」と、小腸のL細胞から分泌される「GLP-1（glucagon-like peptide-1：グルカゴン様ペプチド-1）」です。
GIPは1971年に発見され、当初は胃酸分泌を抑制するホルモンとして知られていましたが、後にインスリン分泌を促進する作用があることが判明しました。一方、GLP-1は1987年にインクレチンとしての機能が明らかになりました。
インクレチンの作用機序は以下のとおりです。
- 食事摂取 – 食物が消化管に入ると、小腸のK細胞とL細胞が刺激されます
- インクレチン分泌 – GIPとGLP-1が血中に放出されます
- 膵臓への作用 – インクレチンは膵臓β細胞の受容体に結合します
- インスリン分泌促進 – 血糖値に応じたインスリン分泌が促進されます
- グルカゴン抑制 – 特にGLP-1は膵臓α細胞からのグルカゴン分泌を抑制します
インクレチンの重要な特徴は、血糖値が正常範囲内にある場合には作用しないという点です。これにより、低血糖のリスクを最小限に抑えながら高血糖を改善することができます。
また、インクレチンは自然状態では体内で速やかに分解されます。特に、DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）という酵素によって数分以内に不活性化されるため、その作用時間は非常に短いという特徴があります。この性質が、後述するインクレチン関連薬の開発につながりました。
インクレチン関連薬の種類と特徴
インクレチン関連薬は大きく分けて2種類あります：DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬です。これらは作用機序や投与方法が異なるため、患者の状態に応じて使い分けられています。
1. DPP-4阻害薬（内服薬）
DPP-4阻害薬は、インクレチンを分解するDPP-4酵素の働きを阻害することで、体内の内因性インクレチンの濃度と作用時間を高める薬剤です。
主な特徴。
- 内服薬（錠剤）として服用
- 低血糖リスクが低い
- 体重増加が少ない
- 1日1回または週1回の服用で効果を発揮
- 腎機能に応じた用量調整が必要な場合がある
日本で承認されているDPP-4阻害薬には以下のようなものがあります。
- シタグリプチン（ジャヌビア/グラクティブ）：2009年に日本で初めて承認
- ビルダグリプチン（エクア）
- アログリプチン（ネシーナ）
- リナグリプチン（トラゼンタ）
- テネリグリプチン（テネリア）
- アナグリプチン（スイニー）
- サキサグリプチン（オングリザ）
- トレラグリプチン（ザファテック）：週1回服用タイプ
- オマリグリプチン（マリゼブ）：週1回服用タイプ
2. GLP-1受容体作動薬（注射薬）
GLP-1受容体作動薬は、GLP-1と同様の作用を持つ薬剤で、GLP-1受容体に直接作用してインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制します。
主な特徴。
- 皮下注射で投与
- 強力な血糖降下作用
- 食欲抑制効果による体重減少効果
- 胃排出遅延作用
- 1日1回から週1回投与のものまで様々
日本で承認されているGLP-1受容体作動薬には以下のようなものがあります。
- エキセナチド（バイエッタ）：1日2回投与
- リラグルチド（ビクトーザ）：1日1回投与
- デュラグルチド（トルリシティ）：週1回投与
- セマグルチド（オゼンピック）：週1回投与
- セマグルチド（リベルサス）：経口剤として世界初のGLP-1受容体作動薬
これらのインクレチン関連薬は、単独療法だけでなく、他の糖尿病治療薬との併用療法としても広く使用されています。特に、メトホルミンとの併用は相乗効果が期待できるとされています。
インクレチンの多面的効果と臨床応用
インクレチンの効果は血糖値の調整だけにとどまりません。近年の研究により、インクレチンには様々な臓器に対する保護作用があることが明らかになってきました。
1. 膵β細胞保護作用
インクレチン、特にGLP-1には膵β細胞のアポトーシス（細胞死）を抑制し、β細胞の増殖を促進する作用があることが動物実験で示されています。これは糖尿病の進行を遅らせる可能性を示唆しています。
ただし、この効果がヒトでも同様に発揮されるかについては、まだ長期的な臨床研究が必要です。特に高齢者では膵β細胞の増殖能が低下するため、効果に個人差がある可能性があります。
2. 心血管系への効果
GLP-1受容体作動薬の一部は、大規模臨床試験において心血管イベントのリスク低減効果が示されています。これは血糖降下作用だけでなく、血圧低下、脂質代謝改善、血管内皮機能改善など複数のメカニズムによるものと考えられています。
2019年には、米国糖尿病学会（ADA）と欧州糖尿病学会（EASD）の合同声明で、心血管疾患を有する2型糖尿病患者に対しては、GLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬を優先的に使用することが推奨されるようになりました。
3. 抗動脈硬化作用
昭和大学の研究チームは、インクレチンの一種であるGIPがAMPK経路を介して老化物質AGE（終末糖化産物）によって引き起こされる酸化ストレスの産生を抑え、マクロファージの泡沫化を抑制することを世界で初めて明らかにしました。この研究成果は、インクレチンが動脈硬化の予防や進行抑制に役立つ可能性を示しています。
4. 体重コントロール効果
特にGLP-1受容体作動薬には、食欲中枢に作用して食欲を抑制する効果や、胃排出を遅延させる効果があります。これにより、カロリー摂取が減少し、体重減少につながります。
岐阜大学の研究グループは、GIPの受容体作動薬がレプチン分泌を引き起こし、弓状核神経・POMC神経を活性化することで、摂食抑制と脂肪利用亢進を介して体重を低下させ、血糖を制御し、食事性肥満・糖尿病を改善することを発見しました。
5. 腎保護作用
一部のGLP-1受容体作動薬には腎保護作用があることが報告されています。これは、炎症の軽減、酸化ストレスの減少、腎内血行動態の改善などを通じて発揮されると考えられています。
これらの多面的効果により、インクレチン関連薬は単なる血糖降下薬としてだけでなく、糖尿病の合併症予防や進行抑制にも寄与する可能性があります。
インクレチン関連薬の副作用と注意点
インクレチン関連薬は比較的安全性の高い薬剤ですが、いくつかの副作用や注意すべき点があります。
DPP-4阻害薬の主な副作用
- 低血糖：単独使用では稀ですが、SU薬（スルホニル尿素薬）との併用時には低血糖リスクが高まります。SU薬と併用する場合は、SU薬の減量が推奨されています。
- 皮膚症状：まれに水疱性類天疱瘡などの皮膚症状が報告されています。特に高齢者で発症リスクが高いとされています。
- 膵炎：因果関係は明確ではありませんが、急性膵炎の報告があります。腹痛や背部痛などの症状が現れた場合は注意が必要です。
- 関節痛：重度の関節痛が報告されています。薬剤中止により改善することが多いです。
GLP-1受容体作動薬の主な副作用
- 消化器症状：悪心、嘔吐、下痢などの消化器症状が比較的高頻度で発現します。これらは投与初期に多く、時間とともに軽減することが多いため、低用量から開始して徐々に増量することが推奨されています。
- 注射部位反応：発赤、かゆみ、腫れなどの注射部位反応が起こることがあります。
- 膵炎：DPP-4阻害薬と同様に、急性膵炎との関連が指摘されています。
- 甲状腺腫瘍：動物実験では甲状腺C細胞腫瘍の発生増加が報告されていますが、ヒトでの明確な関連は確認されていません。
使用上の注意点
- 腎機能障害患者：DPP-4阻害薬の多くは腎排泄型であるため、腎機能障害患者では用量調整が必要です。一部の薬剤（リナグリプチンなど）は肝代謝型で腎機能による用量調整が不要です。
- 肝機能障害患者：重度の肝機能障害患者では慎重投与が必要です。
- 膵疾患の既往がある患者：膵炎の既往がある患者では慎重投与が必要です。
- インスリン療法からの切り替え：インスリン療法からGLP-1受容体作動薬への切り替え時には、インスリン分泌能を評価（Cペプチド測定など）し、ケトアシドーシスのリスクを評価することが重要です。
- 妊婦・授乳婦：妊婦や授乳婦における安全性は確立していないため、原則として使用は避けるべきです。
インクレチン関連薬の副作用モニタリングは継続的に行われており、米国FDA（食品医薬品局）の副作用報告データベースを解析した結果では、インクレチン製剤と膵炎・膵癌・甲状腺癌の関連が報告されています。ただし、これはあくまで報告された症例数の比較であり、因果関係を証明するものではありません。今後の前向き研究での評価が必要とされています。
インクレチンと食後血糖コントロールの最適化戦略
インクレチンの特性を理解し活用することで、食後高血糖の効果的なコントロールが可能になります。食後血糖値の急激な上昇は、糖尿病合併症のリスク因子となるため、その管理は糖尿病治療において重要です。
インクレチン効果を最大化するための戦略
自治医科大学附属さいたま医療センターの吉田昌史先生の研究によると、インクレチンによるインスリン分泌促進効果（インクレチン効果）を最大限に発揮するためには、空腹時血糖値をしっかり下げることが重要です。これは、インクレチンが膵β細胞のTrpm2チャネルに作用して血糖上昇時のインスリン初期分泌反応を改善する機序に基づいています。
具体的な戦略
- メトホルミンとの併用：メトホルミンは肝臓での糖新生を抑制し、空腹時血糖値を下げる効果があります。DPP-4阻害薬とメトホルミンの併用は、それぞれの薬剤の特性を活かした相乗効果が期待できます。
- 食事療法の最適化：低GI（グリセミック・インデックス）食品を中心とした食事は、急激な血糖上昇を抑え、インクレチンの効果を引き出しやすくします。また、食物繊維の摂取はGLP-1分泌を促進することが知られています。
- 適切な運動：食後の軽い運動（食後30分程度の散歩など）は、筋肉での糖取り込みを促進し、食後高血糖を抑制します。これにより、インクレチン関連薬の効果がより発揮されやすくなります。
- 配合剤の活用：DPP-4阻害薬とメトホルミンの配合剤など、複数の作用機序を持つ薬剤の組み合わせは、服薬コンプライアンスの向上と効果の最大化に役立ちます。
- 持続血糖モニタリング（CGM）の活用：CGMを用いて血糖変動を詳細に評価することで、インクレチン関連薬の効果を客観的に評価し、治療の最適化が可能になります。
さいしょ糖尿病クリニックの報告によると、インクレチン効果を最大限に発揮するためには、単に血糖値やHbA1cだけを見て治療するのではなく、膵β細胞保護を意識した治療アプローチが重要です。早期からの良好な血糖コントロールを達成するために、配合剤や週1回製剤を活用することの意義も強調されています。
このような総合的なアプローチにより、インクレチン関連薬の「Durability（持続性）」を高め、長期にわたって良好な血糖コントロールを維持することが可能になります。
インクレチン研究の最新動向と将来展望
インクレチン研究は急速に進展しており、新たな治療法や適応拡大の可能性が広がっています。最新の研究動向と将来展望について見ていきましょう。
経口GLP-1受容体作動薬の開発
従来、GLP-1受容体作動薬は注射剤のみでしたが、2019年に世界初の経口GLP-1受容体作動薬であるセマグルチド（リベルサス）が米国で承認されました。これにより、注射を避けたい患者にもGLP-1受容体作動薬の恩恵を提供できるようになりました。日本でも承認申請が進められています。
デュアル作用薬の開発
GLP-1とGIPの両方の受容体に作用するデュアル作動薬（GLP-1/GIP受容体作動薬）の開発が進んでいます。ティルゼパチド（Tirzepatide）はその代表例で、単独のGLP-1受容体作動薬よりも強力な血糖降下作用と体重減少効果を示しています。2022年に米国FDAで2型糖尿病治療薬として承認され、日本でも臨床試験が進行中です。
非糖尿病適応の拡大
インクレチン関連薬、特にGLP-1受容体作動薬は、糖尿病以外の疾患への適応拡大が検討されています。
- 肥満治療：高用量のリラグルチドは肥満治療薬として承認されており、セマグルチドも肥満治療への適応が承認されています。これらは食欲抑制と満腹感増強を通じて体重減少をもたらします。
- NASH（非アルコール性脂肪肝炎）：GLP-1受容体作動薬はNASHの改善効果が期待されており、臨床試験が進行中です。
- 神経変性疾患：GLP-1受容体作動薬は中枢神経系にも作用し、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患に対する神経保護効果が基礎研究で示されています。臨床研究も進行中です。
インクレチンと腸内細菌叢の相互作用
腸内細菌叢とインクレチン分泌の関連性が注目されています。特定のプロバイオティクスや食物繊維がGLP-1分泌を促進することが報告されており、食事療法とインクレチン関連薬の相乗効果を高める可能性があります。
長期的な安全性と有効性の評価
インクレチン関連薬の長期使用における安全性と有効性を評価するための大規模臨床試験が継続的に行われています。特に膵臓や甲状腺への長期的影響については、さらなるデータの蓄積が必要とされています。
個別化医療への応用
遺伝的背景や臨床特性に基づいて、インクレチン関連薬の効果を予測するバイオマーカーの研究も進んでいます。これにより、個々の患者に最適なインクレチン関連薬の選択が可能になることが期待されています。
インクレチン研究は糖尿病治療のパラダイムシフトをもたらしただけでなく、代謝疾患全般への新たなアプローチを提供しています。今後も基礎研究と臨床研究の両面からの発展が期待される分野です。