補体（C3）阻害薬の一覧と特徴
補体系は血液中に存在するタンパク質群で、免疫系において重要な役割を担っています。補体系の過剰な活性化はさまざまな疾患の病態に関与しており、近年、補体をターゲットとした治療薬の開発が活発に行われています。特に補体C3は補体活性化経路の中心的な役割を担っており、C3を阻害することで様々な疾患の治療効果が期待されています。
補体（C3）阻害薬の作用機序と補体系の基礎知識
補体系は約30種類のタンパク質から構成される複雑な免疫システムです。補体の活性化経路には主に3つの経路があります。
- 古典経路：抗原に抗体が結合して形成された免疫複合体にC1が結合することで活性化
- 副経路（別経路、第二経路）：C3が抗体を介さず病原体に直接結合することで活性化
- レクチン経路：マンノース結合レクチン（MBL）が病原体に結合し、C4が活性化
これらの経路はすべてC3の活性化に収束し、最終的に膜侵襲複合体（MAC）を形成して病原体を排除します。しかし、補体の過剰な活性化は様々な疾患の原因となります。
補体（C3）阻害薬は、これらの経路の中心に位置するC3またはその活性化に関わる因子を阻害することで、補体活性化を抑制します。C3阻害薬は従来のC5阻害薬よりも上流の補体カスケードを阻害するため、より広範な補体活性化を抑制することができます。
補体（C3）阻害薬の一覧と各薬剤の特性比較
現在、臨床で使用されている、または開発中の主な補体（C3）阻害薬は以下の通りです。
1. ペグセタコプラン（商品名：エムパベリ）
- 作用機序：C3およびC3bに直接結合し、C3の開裂と補体活性化を阻害
- 投与方法：皮下注射（1080mg、週2回）
- 適応疾患：発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）
- 特徴：日本では2023年3月に承認。C5阻害薬で効果不十分な患者にも効果を示す
2. イプタコパン（ファビハルタ）
- 作用機序：B因子を選択的に阻害し、補体C3の活性化を抑制
- 投与方法：経口（錠剤）、1日2回
- 適応疾患：PNH（開発中）
- 特徴：単剤かつ経口で治療可能な初のB因子阻害薬
3. アバシンカプタド ペゴル（IZERVAY）
- 作用機序：C5を阻害するRNAアプタマー
- 適応疾患：地図状萎縮を伴う加齢黄斑変性
- 特徴：2023年8月に米国で承認
4. SYFOVRE（ペガセタコプラン）
- 作用機序：C3阻害薬
- 適応疾患：加齢黄斑変性
- 特徴：2023年2月に米国で承認
5. 開発中のその他の補体阻害薬
- ダニコパン：副経路に関わる因子を標的とする低分子化合物
- PPY988：遺伝子治療薬（ノバルティス）
- RG6299：アンチセンス核酸医薬（ロシュ/アイオニス）
- セムディシラン：C5に対するRNAi治療薬（アルナイラム）
| 薬剤名 | 作用機序 | 投与経路 | 適応疾患 | 開発状況 |
|---|---|---|---|---|
| ペグセタコプラン | C3/C3b直接結合 | 皮下注射 | PNH | 承認済み（日本） |
| イプタコパン | B因子阻害 | 経口 | PNH | 開発中 |
| アバシンカプタド ペゴル | C5阻害（RNAアプタマー） | 眼内注射 | 加齢黄斑変性 | 承認済み（米国） |
| SYFOVRE | C3阻害 | 眼内注射 | 加齢黄斑変性 | 承認済み（米国） |
| ダニコパン | 副経路因子阻害 | 経口 | PNH、その他 | 開発中 |
補体（C3）阻害薬の臨床効果と発作性夜間ヘモグロビン尿症治療
発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）は、補体制御タンパク質であるCD55やCD59が欠損した血球が拡大する疾患です。PNH患者では補体の活性化により赤血球が破壊され、血管内溶血が起こります。
従来のC5阻害薬（エクリズマブ、ラブリズマブなど）はMAC形成を阻害することで血管内溶血を抑制しますが、C3の沈着による血管外溶血は抑制できないという限界がありました。
ペグセタコプランの臨床試験（PEGASUS試験）では、エクリズマブで治療中のPNH患者を対象に、ペグセタコプランとエクリズマブの効果を比較しました。16週時点でのヘモグロビン値の変化量は、ペグセタコプラン群で平均2.79g/dL上昇したのに対し、エクリズマブ群では0.03g/dLとほぼ変化がありませんでした。
この結果は、C3阻害薬が血管内溶血だけでなく血管外溶血も抑制できることを示唆しています。ペグセタコプランは、C5阻害薬で十分な効果が得られない患者に対する新たな治療選択肢となっています。
イプタコパン（ファビハルタ）は、B因子を特異的に阻害することでC3の活性化を抑制する経口薬です。単剤かつ経口で治療可能という利点があり、PNH治療の新たな選択肢として期待されています。
補体（C3）阻害薬の加齢黄斑変性症への応用と展望
加齢黄斑変性症は、補体系の活性化が病態に関与していることが知られており、補体標的薬の開発が盛んな領域の一つです。
2023年2月には米アペリス・ファーマシューティカルズのC3阻害薬「SYFOVRE」が米国で承認されました。また、2023年8月にはアステラス製薬がC5を阻害するRNAアプタマー「IZERVAY」（アバシンカプタド ペゴル）について、地図状萎縮を伴う加齢黄斑変性の治療薬として米国で承認を取得しました。
これらの薬剤は、加齢黄斑変性症の進行を遅らせることが期待されています。特に地図状萎縮型の加齢黄斑変性症は、これまで有効な治療法がなかったため、補体阻害薬の登場は大きな進歩と言えます。
加齢黄斑変性症以外にも、ノバルティスは遺伝子治療薬の「PPY988」を、ロシュは米アイオニス・ファマシューティカルズと共同でアンチセンス核酸医薬の「RG6299」を開発しており、これらはいずれも副経路に関わる因子を標的としています。
補体（C3）阻害薬の安全性と副作用プロファイル
補体系は感染防御において重要な役割を果たしているため、補体阻害薬の使用には感染症リスクの増加が懸念されます。特にC3阻害薬は、C5阻害薬よりも上流の補体カスケードを阻害するため、理論的にはより広範な免疫抑制を引き起こす可能性があります。
ペグセタコプランの主な副作用には、注射部位反応（紅斑、硬結、そう痒感など）や下痢などがあります。また、過敏症反応も報告されています。
補体阻害薬を使用する際には、髄膜炎菌をはじめとする莢膜細菌感染症のリスクが高まるため、ワクチン接種や予防的抗菌薬投与などの対策が重要です。
また、C3レベルでの補体抑制は、再発性感染症や免疫複合体病などの発症リスクを伴う可能性があります。そのため、各補体阻害剤のリスク・ベネフィットの慎重な比較検討が必要です。
現在、様々なモダリティ（抗体、ペプチド、低分子化合物、核酸医薬、遺伝子治療など）の補体阻害薬が開発されており、それぞれ特性の異なる薬剤が登場しています。これにより、疾患や患者の状態に応じた最適な治療選択が可能になると期待されています。
補体（C3）阻害薬の将来展望と新規モダリティの開発動向
補体系をターゲットとした治療薬の開発は、今後もさらに活発化すると予想されます。現在、様々なモダリティを用いた補体阻害薬が開発されており、それぞれ異なる特性を持っています。
新規モダリティの開発動向：
- 低分子化合物：イプタコパン（B因子阻害薬）やダニコパン（副経路因子阻害薬）などの経口薬が開発されています。これらは投与の利便性が高く、患者負担の軽減が期待されます。
- 核酸医薬：RNAアプタマー（アバシンカプタド ペゴル）やアンチセンス核酸（RG6299）、RNAi治療薬（セムディシラン）など、様々な核酸医薬が開発されています。これらは高い特異性を持ち、長期間の効果が期待されます。
- 遺伝子治療：ノバルティスのPPY988など、遺伝子治療による補体阻害も研究されています。一度の治療で長期的な効果が得られる可能性があります。
- 経路特異的阻害剤：古典経路、副経路、レクチン経路それぞれに特異的な阻害剤の開発も進んでいます。これにより、必要な免疫機能を維持しながら、病的な補体活性化のみを抑制することが可能になると期待されています。
今後の展望：
補体（C3）阻害薬の適応疾患は、現在のPNHや加齢黄斑変性症から、さらに拡大する可能性があります。IgA腎症、非典型溶血性尿毒症症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症など、補体の過剰活性化が関与する様々な疾患への応用が研究されています。
また、補体系の各経路や因子に対するより選択的な阻害剤の開発により、効果と安全性のバランスが最適化された治療法の確立が期待されます。例えば、特定の疾患に関与する補体経路のみを阻害することで、必要な免疫機能を維持しながら治療効果を得ることができる可能性があります。
さらに、バイオマーカーを用いた個別化医療の発展により、各患者に最適な補体阻害薬の選択や用量調整が可能になると考えられています。補体活性化の程度や経路の違いを測定することで、より効果的な治療戦略を立てることができるでしょう。
補体系は複雑なシステムであり、その全容はまだ完全には解明されていません。今後の研究により、新たな補体因子や調節機構が発見され、より精密な治療標的が同定される可能性もあります。
補体（C3）阻害薬の開発は、免疫学の進歩と創薬技術の発展が融合した成果であり、今後も多くの難治性疾患に対する新たな治療選択肢を提供し続けるでしょう。