ゴセレリンの作用機序
ゴセレリンのLH-RH受容体結合メカニズム
ゴセレリンは黄体形成ホルモン放出ホルモン（LH-RH）の合成アナログとして開発された薬剤で、下垂体前葉に存在するLH-RH受容体に対して特異的に作用します。この薬剤の最も重要な特徴は、天然のLH-RHと比較して約7倍も強い受容体結合能を持つことです。
ゴセレリンの分子構造は、天然LH-RHの6番目と10番目のアミノ酸残基が改変されており、この構造変化により酵素による分解に対する抵抗性が向上し、受容体への親和性も増強されています。具体的には、6番目のグリシンがD-セリンに、10番目のグリシンアミドがエチルアミドに置換されており、これらの変更により血中半減期の延長と薬理効果の持続化が実現されています。
in vitro実験において、雄ラット下垂体細胞にゴセレリンを10⁻¹²～10⁻⁷Mの濃度で作用させると、濃度依存的にLHの分泌を刺激し、その作用は天然LH-RHよりも強力であることが確認されています。この強力な受容体結合能こそが、後述するダウンレギュレーション現象の基盤となっています。
ゴセレリンのダウンレギュレーション現象
ゴセレリンの作用機序において最も重要な概念がダウンレギュレーション現象です。この現象は、持続的な受容体刺激により受容体数が減少し、最終的に受容体の反応性が低下することを指します。
投与初期段階では、ゴセレリンがLH-RH受容体を強力に刺激するため、下垂体からのLHおよびFSHの分泌が急激に増加します。この初期刺激により、男性では血中テストステロン濃度が一時的に上昇し、女性では血中エストラジオール濃度が上昇します。この現象は「フレアアップ現象」と呼ばれ、前立腺がん患者では症状の一時的な悪化が見られることがあります。
しかし、継続的な刺激により受容体のダウンレギュレーションが進行すると、下垂体の反応性が著明に低下し、ゴナドトロピンの分泌が抑制されます。その結果、男性では睾丸からのテストステロン分泌が、女性では卵巣からのエストラジオール分泌が著明に抑制されます。
このダウンレギュレーション現象は通常、投与開始から2-4週間で確立され、テストステロンやエストラジオールの血中濃度は去勢レベルまで低下します。この効果は投与を継続する限り維持されるため、がん治療における長期的なホルモン抑制が可能となります。
ゴセレリンの前立腺がん治療における効果
前立腺がんは男性ホルモン依存性腫瘍の代表例であり、テストステロンの存在下で腫瘍細胞の増殖が促進されます。ゴセレリンによる内分泌療法は、この病態生理を利用した治療戦略です。
前立腺がん細胞は、テストステロンが5α-還元酵素によってより強力なアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（DHT）に変換され、このDHTがアンドロゲン受容体に結合することで増殖シグナルが活性化されます。ゴセレリンによりテストステロンの産生が抑制されると、この増殖シグナルが遮断され、がん細胞のアポトーシスが誘導され、腫瘍の退縮が期待できます。
臨床的には、進行性前立腺がんに対するゴセレリン治療により、PSA（前立腺特異抗原）値の著明な低下が認められ、多くの症例で病勢の安定化や改善が得られています。特に、骨転移を有する症例では疼痛の軽減効果も報告されており、QOLの改善にも寄与します。
また、根治的前立腺摘除術や放射線治療の前後に補助療法として用いられることも多く、これによりより良好な治療成績が期待できます。ただし、長期投与により治療抵抗性（去勢抵抗性前立腺がん）が出現する可能性があり、定期的な効果判定と適切な治療戦略の見直しが重要です。
ゴセレリンの乳がん治療における応用
閉経前乳がんの約70％はエストロゲン受容体陽性であり、エストロゲンの刺激により腫瘍の増殖が促進されます。ゴセレリンは、卵巣からのエストラジオール分泌を抑制することで、これらのホルモン依存性乳がんに対する治療効果を発揮します。
乳がん細胞におけるエストロゲンの作用機序は複雑で、エストラジオールがエストロゲン受容体α（ERα）に結合すると、転写因子として機能し、細胞増殖に関与する遺伝子の発現を促進します。ゴセレリンによりエストラジオール濃度が閉経後レベルまで低下すると、この増殖シグナルが遮断され、がん細胞の増殖抑制やアポトーシスの誘導が期待できます。
閉経前乳がんに対するゴセレリンの使用は、特に以下の状況で有効とされています。
臨床試験では、ゴセレリンによる卵巣機能抑制により、閉経前乳がん患者の無病生存期間や全生存期間の改善が報告されています。また、化学療法による卵巣機能障害のリスクを軽減する目的でも使用されることがあります。
ゴセレリンの投与方法と薬理学的特徴
ゴセレリンの製剤学的特徴として、徐放性製剤（デポ製剤）として開発されていることが挙げられます。この製剤は、生分解性ポリマーにゴセレリンを封入した皮下注射用インプラントで、4週間にわたって薬物を徐々に放出する設計となっています。
従来のLH-RHアゴニストは毎日の注射が必要でしたが、ゴセレリンのデポ製剤により月1回の投与で十分な治療効果が得られるため、患者の利便性とコンプライアンスが大幅に改善されました。皮下注射後、製剤は体温と体液により徐々に分解され、含有されているゴセレリンが持続的に放出されます。
薬物動態学的特徴として、皮下投与後の血中濃度は投与初期に高値を示し、その後緩やかに低下しながら4週間にわたって治療有効濃度を維持します。血中半減期は約4.2時間ですが、デポ製剤からの持続放出により、実質的な作用持続時間は4週間となります。
投与方法については、前腹壁の皮下に専用の注射器を用いて投与します。注射部位は毎回変更し、前回の注射部位から少なくとも2cm以上離すことが推奨されています。注射後は注射部位を軽く圧迫し、激しい運動は避けるよう指導する必要があります。
副作用としては、ホルモン分泌抑制に伴う症状が主体となります。
- 更年期様症状（ほてり、発汗、性機能低下）
- 骨密度の低下
- 肝機能異常
- 注射部位反応
- 気分変調やうつ症状
長期投与時には骨密度の定期的な監視が必要で、必要に応じてビスフォスフォネート製剤の併用を検討します。また、投与中止後の性腺機能回復には通常3-6ヶ月を要するため、患者への十分な説明と計画的な治療管理が重要です。