副腎皮質ホルモン抑制薬の作用機序と適応
メチラポン投与中の低カリウム血症は致命的不整脈を引き起こす。
副腎皮質ホルモン抑制薬の基本的分類と特徴
副腎皮質ホルモン抑制薬は、副腎皮質におけるステロイドホルモンの生合成過程を阻害することで、過剰なコルチゾール産生を抑制する薬剤です。国内では現在、メチラポン、ミトタン、トリロスタンの3剤が承認されています。pins.japic+1
これらの薬剤は、クッシング症候群の治療薬として最も一般的に用いられており、高い効果を示します。各薬剤は異なる作用機序を持つため、患者の病態や症状に応じた使い分けが重要です。mhlw+1
選択の基本は患者の状態です。
参考）メチラポン（メトピロン） ＆#8211; 内分泌疾患治療薬 …
メチラポンは11β-ヒドロキシラーゼという酵素を阻害し、コルチゾールとアルドステロンの産生を抑制します。作用は可逆的で、比較的速やかに効果が現れるため、急性期の管理に適しています。1日3～4回の服用が必要で、少量（1日1回250mg）から開始し、徐々に増量していきます。kobe-kishida-clinic+2
ミトタンは副腎皮質細胞に対する直接的な細胞毒性作用とステロイド合成阻害作用の両方を持つ薬剤です。副腎皮質がんの治療にも使用されますが、治療濃度に到達するまでに3～5ヶ月程度かかるという特徴があります。強力な効果を発揮する反面、副作用リスクも大きく、特に消化器系や中枢神経系の症状に注意が必要です。pmda+2
トリロスタンは3β-hydroxysteroid脱水素酵素を特異的かつ競合的に阻害することで、アルドステロンとコルチゾールの過剰分泌を抑制します。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00056330.pdf
副腎皮質ホルモン抑制薬のクッシング症候群への適応
クッシング症候群は、副腎皮質から過剰にコルチゾールが分泌される疾患で、満月様顔貌、中心性肥満、高血圧、糖尿病などの多彩な症状を呈します。外科的治療が第一選択となることが多いですが、手術が困難な場合や術後の残存病変に対して、副腎皮質ホルモン抑制薬による内科的治療が選択されます。ubie+1
薬物療法の目的は明確です。
メチラポンは比較的即効性があり、クッシング症候群の症状を速やかにコントロールする必要がある場合に有用です。治療開始後は定期的に尿中または血中のコルチゾール値を測定し、用量を調整していきます。過度の抑制は副腎不全を招くため、慎重なモニタリングが不可欠です。kobe-kishida-clinic+1
ミトタンは、特に副腎皮質がんに伴うクッシング症候群や、他の治療で効果不十分な難治例に使用されます。効果発現まで時間がかかるため、急性期にはメチラポンなどの速効性のある薬剤と併用することもあります。長期投与では副腎機能が極度に低下するため、グルココルチコイドやミネラルコルチコイドの補充療法が必要になることがあります。kobe-kishida-clinic+1
下垂体ACTH分泌機能検査にもメチラポンは使用されます。メチラポンの投与により糖質コルチコイドの産生が抑制されると、負のフィードバックが解除され、下垂体からのACTH分泌が促進されます。この反応を評価することで、下垂体のACTH分泌予備能を判定できます。yakugakulab+1
厚生労働省の未承認薬検討会議資料には、クッシング症候群治療における副腎皮質ステロイド合成阻害薬の位置づけと有効性に関する詳細なデータが掲載されています
副腎皮質ホルモン抑制薬の副作用と低カリウム血症の管理
副腎皮質ホルモン抑制薬の使用において、最も注意すべき副作用の一つが低カリウム血症です。メチラポンは11β-ヒドロキシラーゼを阻害することで、デオキシコルチコステロン（DOC）などの前駆物質が蓄積し、これがミネラルコルチコイド作用を示すため、カリウム排泄が促進されます。pins.japic+1
低カリウム血症の初期症状は見逃せません。
患者は四肢の脱力感、筋肉痛、動悸を訴えることが多く、重症化すると起立・歩行困難、四肢麻痺発作、さらには意識消失発作を引き起こす可能性があります。低カリウム血症による腎尿細管機能障害も報告されており、早期発見と対処が重要です。mhlw+1
血清カリウム値の定期的なモニタリングは必須で、通常は週1回程度の測定が推奨されます。カリウム値が3.5 mEq/L以下に低下した場合は、カリウム製剤の補給や、カリウム保持性利尿薬の併用を検討します。ただし、過剰な補給は高カリウム血症を招くため、慎重な用量調整が求められます。labeling.pfizer+1
特に注意が必要なのは、ジゴキシンなどの強心配糖体を併用している患者です。低カリウム血症はジゴキシンの毒性を増強し、ジゴキシン中毒のリスクが高まります。このような患者では、より頻繁なカリウム値の確認と、必要に応じて薬剤の減量を考慮します。
参考）https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=15801
副腎皮質ホルモン抑制薬使用時の副腎不全リスク
副腎皮質ホルモン抑制薬の投与中には、薬剤の作用機序から必然的に副腎機能が低下します。特にメチラポンとケトコナゾールの併用、あるいはメチラポンとミトタンの併用では、強力なコルチゾール抑制により副腎不全のリスクが高まります。
参考）メチラポン（メトピロン） ＆#8211; 内分泌疾患治療薬 …
副腎不全の兆候を早期に発見することが生命予後を左右します。
患者が低血糖、ショック、下痢、発熱などの症状を訴えた場合は、直ちに副腎不全を疑う必要があります。これらの症状は命に関わる可能性があるため、緊急時には速やかにヒドロコルチゾンの補充を行います。toho-u+1
長期的な管理では、グルココルチコイド補充療法の併用が必要になることがあります。ただし、補充量が不足すると副腎不全の症状が出現し、逆に過剰補充は治療効果を減弱させてしまいます。このため、患者の症状、血中コルチゾール値、ACTH値を総合的に評価しながら、最適な補充量を決定します。
ストレス時（手術、感染症、外傷など）には、通常よりも多くのコルチゾールが必要となるため、補充量の増量が必要です。患者には事前にストレス時の対応について十分に説明し、体調変化時には速やかに医療機関を受診するよう指導することが大切です。
東邦大学医療センターの患者向けステロイド解説ページでは、副腎不全の症状と対処法についてわかりやすく説明されています
副腎皮質ホルモン抑制薬の併用療法と相互作用
副腎皮質ホルモン抑制薬は単剤での効果が不十分な場合、他の薬剤と併用することで治療効果を高めることができます。しかし、併用により副作用リスクも増大するため、慎重な管理が求められます。
併用時のリスク評価が治療の鍵です。
メチラポンとケトコナゾールの併用は、異なる酵素を阻害することで相乗的なコルチゾール抑制効果が得られますが、強力な抑制により副腎不全のリスクが高まります。特に治療開始初期や用量調整時には、血中コルチゾール値を頻繁にモニタリングする必要があります。
メチラポンとミトタンの併用では、過度のステロイド合成阻害に加えて、中枢神経系の副作用が増強される可能性があります。ミトタンは脂溶性が高く、中枢神経系に蓄積しやすいため、めまい、眠気、運動失調などの症状に注意が必要です。
グルココルチコイド補充療法を併用する場合は、補充量の調整が特に重要です。メチラポンなどの副腎皮質ホルモン抑制薬を減量または増量する際には、それに応じて補充量も見直す必要があります。補充量が不適切だと、副腎不全症状の出現や、逆に治療効果の減弱につながります。
カリウム排泄型利尿薬との併用は低カリウム血症のリスクをさらに高めるため、可能であれば避けるべきです。やむを得ず併用する場合は、カリウム値のモニタリング頻度を増やし、必要に応じて薬剤の減量やカリウム補充を行います。
副腎皮質ホルモン抑制薬治療における患者モニタリングの実際
副腎皮質ホルモン抑制薬による治療を安全かつ効果的に行うためには、定期的かつ包括的な患者モニタリングが不可欠です。治療開始前には、血中および尿中のコルチゾール値、ACTH値、電解質（特にカリウム）、肝機能、血糖値などのベースライン評価を行います。
治療開始後のモニタリング頻度は病態により異なります。
メチラポン投与初期には、週1～2回の血清カリウム測定と、2週間ごとのコルチゾール値測定が推奨されます。用量が安定してからは、月1回程度のモニタリングに移行できますが、患者の症状に応じて柔軟に調整します。
肝機能障害もメチラポンの副作用として報告されているため、定期的な肝酵素（AST、ALT、γ-GTP）のチェックが必要です。肝酵素が基準値の2倍以上に上昇した場合は、薬剤の減量または中止を検討します。ubie+1
ミトタンを使用する場合は、血中濃度のモニタリングも重要です。治療域は14～20μg/mLとされていますが、個人差が大きく、効果と副作用のバランスを見ながら調整します。ミトタンは半減期が長く（18～159日）、蓄積性があるため、血中濃度が安定するまでに数ヶ月かかることがあります。pmda+1
患者自身による症状の自己モニタリングも治療の一部です。倦怠感、食欲不振、悪心、嘔吐、低血圧などの副腎不全症状、あるいは筋力低下、動悸などの低カリウム血症症状が出現した場合には、速やかに医療機関に連絡するよう患者教育を行います。これにより、重篤な合併症を未然に防ぐことができます。
医薬品医療機器総合機構（PMDA）の添付文書には、副腎皮質ホルモン合成阻害剤の詳細な薬理作用、用法用量、副作用情報が記載されています