ドパミンD2受容体拮抗薬の作用機序と副作用
D2受容体占拠率が80%を超えると錐体外路症状が15～60%で発現する
ドパミンD2受容体拮抗薬の作用機序とメカニズム
ドパミンD2受容体拮抗薬は、脳内や末梢組織に存在するドパミンD2受容体に結合し、ドパミンの神経伝達を遮断することで治療効果を発揮する薬剤群です。ドパミンは運動調節、意欲、学習、ホルモン分泌など多様な生理機能に関与する重要な神経伝達物質であり、その受容体には5つのサブタイプ（D1～D5）が知られています。このうちD2受容体はGiタンパク質共役型受容体に分類され、細胞内のcAMP濃度を低下させることで神経伝達を抑制的に制御しています。
統合失調症の発症には、中脳辺縁系ドパミン神経の過活動が関与すると考えられており、この領域でD2受容体を遮断することで幻覚や妄想といった陽性症状が改善されます。延髄に存在する化学受容器引金帯（CTZ）のD2受容体に作用すると制吐作用が発揮され、悪心・嘔吐の治療にも有効です。また、消化管のD2受容体を遮断すると、アセチルコリンの遊離が促進され、胃や十二指腸の運動が亢進するため、消化管運動改善効果も期待できます。
統合失調症に関わるドパミン受容体の構造解明（日本医療研究開発機構）
しかし、D2受容体は脳内の複数の部位に分布しているため、治療標的以外の領域でも遮断作用が生じてしまい、これが副作用の主要因となっています。線条体（錐体外路の主要部位）でD2受容体が75～80%以上占拠されると錐体外路症状が出現し、下垂体ではプロラクチン分泌が亢進して高プロラクチン血症が引き起こされます。つまり同じ薬剤が作用する部位によって、治療効果にも副作用にもなるということですね。
治療上重要なのは、D2受容体占拠率と治療効果・副作用の関係です。PET研究によって、抗精神病作用を発揮するには約65～80%の占拠率が必要であり、80%を超えると錐体外路症状のリスクが急激に高まることが示されています。この狭い治療域を維持することが臨床上の課題となります。
ドパミンD2受容体拮抗薬の種類と分類の特徴
ドパミンD2受容体拮抗薬は、化学構造や薬理学的特性によって複数のカテゴリーに分類されます。最も基本的な分類は、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬の区別です。定型抗精神病薬は第一世代とも呼ばれ、D2受容体への親和性が非常に高く、強力な遮断作用を示します。代表的な薬剤にはハロペリドール、クロルプロマジン、プロクロルペラジン、レボメプロマジンなどがあります。
定型抗精神病薬の特徴は、陽性症状に対する確実な効果がある反面、錐体外路症状や高プロラクチン血症の発現頻度が高いことです。ハロペリドールはブチロフェノン系に分類され、CTZのD2受容体に強力に作用するため制吐作用にも優れていますが、同時に錐体外路症状のリスクも高くなります。フェノチアジン系のクロルプロマジンやレボメプロマジンは、D2受容体だけでなく、ヒスタミンH1受容体、セロトニン5-HT2受容体、ムスカリン受容体にも拮抗作用を示し、鎮静作用が強いという特徴があります。
非定型抗精神病薬は第二世代とも呼ばれ、D2受容体拮抗作用に加えて、セロトニン5-HT2A受容体拮抗作用を併せ持つSDA（セロトニン・ドパミン拮抗薬）が主流です。リスペリドン、オランザピン、ペロスピロン、ブロナンセリンなどがこれに該当します。セロトニン受容体への作用が加わることで、陰性症状や認知機能障害にも効果が期待でき、定型抗精神病薬と比べて錐体外路症状の発現頻度が低いとされています。
オランザピンは多受容体作用型抗精神病薬（MARTA）とも呼ばれ、D2、5-HT2A、5-HT3、H1、ムスカリン受容体など広範な受容体に作用します。制吐作用が優れており、抗がん剤治療に伴う悪心・嘔吐への適応も正式に認められていますが、糖尿病患者には禁忌であり、体重増加や代謝異常に注意が必要です。
第三の分類として、ドパミンD2受容体部分作動薬（DPA）があります。アリピプラゾール（エビリファイ）やブレクスピプラゾール（レキサルティ）が該当し、D2受容体に結合しながら部分的な刺激作用を持つという独特の薬理作用を示します。ドパミン神経伝達が過剰な状態では拮抗薬として働き、不足している状態では作動薬として働くため、「ドパミンシステムスタビライザー」とも呼ばれます。この特性により、錐体外路症状や高プロラクチン血症のリスクが低く、体重増加も比較的少ないことが利点です。
消化管運動改善を主目的とする薬剤としては、メトクロプラミド（プリンペラン）やドンペリドン（ナウゼリン）が代表的です。ドンペリドンは血液脳関門を通過しにくいため末梢作用が主体で、中枢性の錐体外路症状が生じにくい設計になっています。しかし心疾患のある患者ではQT延長のリスクがあるため注意が必要ですね。
ドパミンD2受容体拮抗薬による錐体外路症状の発生メカニズム
錐体外路症状は、ドパミンD2受容体拮抗薬の最も頻度の高い重要な副作用です。その発現頻度は薬剤や用量によって異なりますが、抗精神病薬全体では15～60%と報告されており、決して稀な副作用ではありません。発症機序は、大脳基底核の線条体におけるドパミン神経伝達の過度の遮断によるものです。線条体は運動の調節に重要な役割を果たしており、ここでD2受容体が75～80%以上占拠されると、運動制御のバランスが崩れて様々な運動障害が出現します。
錐体外路症状には複数のタイプがあります。パーキンソニズムは、手足の震え（振戦）、筋肉のこわばり（筋固縮）、動作の緩慢さ（寡動）、姿勢反射障害といったパーキンソン病に似た症状が現れます。ジストニアは筋肉の異常な収縮により、首が捻れる（斜頸）、眼球が上転する（眼球上転発作）、舌が突出するなどの不随意運動が生じます。アカシジアは静座不能とも呼ばれ、じっとしていられない、足がむずむずする、落ち着かないといった主観的な苦痛を伴う症状です。
統合失調症の維持期治療における研究では、D2受容体占拠率が80%を超えた患者群で錐体外路症状の発現率が顕著に上昇することが確認されています。この閾値は個人差があるものの、臨床判断の重要な指標となります。薬剤性パーキンソニズムの原因薬剤として最も頻度が高いのはスルピリドとハロペリドールで、次いでリスペリドン、アリピプラゾール、メトクロプラミド、オランザピン、クエチアピンの順となっています。
重篤副作用疾患別対応マニュアル：薬剤性パーキンソニズム（厚生労働省）
定型抗精神病薬は非定型抗精神病薬よりもD2受容体への親和性が高いため、錐体外路症状の発現リスクが高くなります。一方、非定型抗精神病薬は5-HT2A受容体拮抗作用を併せ持つことで、相対的にドパミン遮断作用が緩和され、錐体外路症状が軽減されると考えられています。アリピプラゾールのような部分作動薬では、D2受容体を完全に遮断せず部分的に刺激するため、さらに錐体外路症状のリスクが低いのが特徴です。
錐体外路症状が発現した場合の対策としては、原因薬剤の減量または中止、非定型抗精神病薬への変更、抗コリン薬（ビペリデン、トリヘキシフェニジルなど）の併用があります。ただし抗コリン薬自体も口渇、便秘、認知機能低下などの副作用があるため、慎重な判断が求められます。予防的には、必要最小限の用量から開始し、D2受容体占拠率を80%以下に保つよう用量調整することが基本ですね。
ドパミンD2受容体拮抗薬と高プロラクチン血症の関連
高プロラクチン血症は、ドパミンD2受容体拮抗薬のもう一つの重要な副作用です。正常な状態では、視床下部から分泌されるドパミンが下垂体に作用し、プロラクチンの分泌を抑制しています。ドパミンはプロラクチン放出抑制因子として機能しているということです。D2受容体拮抗薬を投与すると、この抑制機構が解除されてプロラクチンの分泌が増加し、血中濃度が異常に上昇します。
高プロラクチン血症による症状には、女性では無月経、乳汁分泌、不妊、性欲低下などがあり、男性では性機能障害、女性化乳房、精子形成障害などが現れます。これらの症状は患者のQOLを大きく損なうため、見過ごすことができません。20～30代の女性に多く発現し、頻度は一般人口の約0.4%とされていますが、抗精神病薬使用患者ではこれよりも高頻度で発現します。
興味深いことに、高プロラクチン血症の発現頻度はD2受容体占拠率との相関性が明確ではないという報告があります。つまり、錐体外路症状とは異なるメカニズムが関与している可能性があるということですね。薬剤間での発現頻度には差があり、リスペリドンやハロペリドールなど強力なD2受容体拮抗作用を持つ薬剤で高頻度に発現します。一方、アリピプラゾールやブレクスピプラゾールのような部分作動薬では、プロラクチン上昇作用が弱いという特徴があります。
オランザピン、クエチアピン、クロザピンなどの非定型抗精神病薬も比較的プロラクチン上昇作用が弱いとされています。これは、これらの薬剤がD2受容体に対する親和性が比較的低く、また速やかに受容体から解離する性質を持つためと考えられています。一方、ペロスピロンやルーランといった非定型抗精神病薬でも、D2受容体拮抗作用が強い場合には高プロラクチン血症が生じやすいため、薬剤選択時には注意が必要です。
高プロラクチン血症の治療としては、ドパミン作動薬であるカベルゴリン（カバサール）の投与が有効です。カベルゴリンはD2受容体を刺激してプロラクチン分泌を抑制し、症状を改善します。ただし、抗精神病薬の作用と拮抗する可能性があるため、精神症状の悪化に注意しながら慎重に投与する必要があります。可能であれば、プロラクチン上昇作用の弱い抗精神病薬への変更を検討することが望ましいでしょう。
ドパミンD2受容体拮抗薬による悪性症候群のリスク管理
悪性症候群（Neuroleptic Malignant Syndrome: NMS）は、ドパミンD2受容体拮抗薬によって引き起こされる重篤かつ致死的な副作用です。発症頻度は非常に稀ですが、発症すると生命に関わるため、医療従事者は常に警戒を怠ってはいけません。発症機序は、中枢神経系のドパミン活性の急激かつ著しい低下によるものと考えられています。視床下部の体温調節中枢、脳幹、脊髄など複数の部位でのドパミン神経伝達遮断が複合的に作用して症状が出現します。
主な症状は、38℃以上の高熱、錐体外路症状（筋強剛、振戦など）、自律神経症状（発汗、頻脈、血圧変動）、意識障害の4徴候です。検査所見では、血清CK（クレアチンキナーゼ）の著明な上昇、白血球増多、肝機能異常などが認められます。重症例では横紋筋融解症を併発し、ミオグロビン尿による急性腎不全に至ることもあります。発症のタイミングは、抗精神病薬の開始時や増量時だけでなく、抗パーキンソン病薬の急激な中断後にも起こり得ることが知られています。
悪性症候群は薬物中毒ではないため、投与量に関係なく発症する可能性があります。ただし、一般的にはドパミンD2受容体阻害作用が強い薬物ほど発症しやすいとされています。リスク因子としては、脱水、栄養不良、身体的疲労、高温環境、急速な増量、高用量投与、複数の抗精神病薬併用などが挙げられます。高齢者や基礎疾患のある患者ではリスクが高まるため、特に注意が必要ですね。
治療は原因薬剤の即座の中止が最優先です。支持療法として、冷却による体温管理、輸液による脱水補正、電解質異常の是正を行います。薬物療法としては、ダントロレンナトリウム（筋弛緩薬）やブロモクリプチン（ドパミン作動薬）の投与が有効とされています。ICU管理が必要となることも多く、早期発見と迅速な対応が予後を左右します。
予防策として、抗精神病薬の開始時や増量時には患者の体温、脈拍、血圧、意識状態を注意深く観察し、初期症状を見逃さないことが重要です。複数の抗精神病薬を併用している場合、D2受容体が過剰に遮断されるリスクが高まるため、可能な限り単剤治療を心がけることが推奨されます。また、夏季など高温環境下では脱水のリスクが高まるため、水分摂取を促すなどの配慮も必要です。