ダロルタミド添付文書の用法用量と副作用
食後投与を忘れると血中濃度が半分以下に下がります
ダロルタミドの承認用法用量と投与タイミング
ダロルタミド（商品名：ニュベクオ錠300mg）は、前立腺癌治療剤として2020年1月に承認された比較的新しい薬剤です。添付文書に記載された承認用法用量は、適応症によって明確に区分されています。
遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌の場合、通常成人にはダロルタミドとして1回600mg（300mg錠を2錠）を1日2回、食後に経口投与します。つまり1日合計1,200mgを朝夕2回に分けて服用するということですね。患者の状態により適宜減量することも認められており、柔軟な投与調整が可能です。
一方、遠隔転移を有する前立腺癌に対しては、ドセタキセルとの併用において同様に1回600mgを1日2回、食後に経口投与する用法となっています。この適応は2023年2月に追加承認され、ARASENS試験の結果に基づいた投与法です。ドセタキセルは通常1回75mg/m²を3週間間隔で点滴静注し、6サイクル投与されます。臨床試験では、ダロルタミド投与開始後6週間以内にドセタキセルを開始する設定でした。
食後投与が厳格に規定されている背景には、薬物動態学的な重要な理由があります。遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌患者6例を対象とした試験では、本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのAUClast及びCmaxは空腹時投与と比較してそれぞれ2.5倍及び2.8倍に増加しました。つまり空腹時では薬の吸収が著しく低下してしまうということです。
この吸収の差は臨床的に無視できない規模です。患者指導では「必ず食後に服用する」ことを徹底し、どうしても食事がとれない場合はバナナやおにぎりなど軽食でも構わないことを説明しておくと服薬アドヒアランスが向上します。
また、本剤は外科的又は内科的去勢術と併用しない場合の有効性及び安全性は確立していないため、GnRHアゴニスト/アンタゴニスト療法または両側精巣摘除術を継続している患者にのみ投与することが原則です。
消失半減期は14〜15時間であり、定常状態には投与2〜5日後に到達します。1日2回投与により血中濃度を安定的に維持できる設計となっています。
ダロルタミド添付文書の全文はこちら（JAPIC医薬品データベース）で確認できます。
用法用量の詳細が記載されています。
ダロルタミドの副作用と重大な有害事象への対応
ダロルタミドの副作用プロファイルを正確に把握しておくことは、安全な薬物療法の継続に不可欠です。添付文書には重大な副作用として心臓障害が明記されており、発現頻度は1.1%と報告されています。
心臓障害では不整脈等があらわれることがあるため、本剤投与開始前及び投与中は適宜心機能検査（心電図等）を実施し、患者の状態を十分に確認することが求められています。
これは単なる推奨ではなく必須の対応です。
もし患者が動悸、息切れ、めまいなどの症状を訴えた場合は、速やかに心電図検査を実施する必要があります。
その他の主な副作用としては、遠隔転移を有しない去勢抵抗性前立腺癌を対象としたARAMIS試験（954例）において、疲労68例（7.1%）、ほてり36例（3.8%）、悪心24例（2.5%）、下痢15例（1.6%）、女性化乳房15例（1.6%）、食欲減退14例（1.5%）、頭痛13例（1.4%）が報告されています。プラセボと比較して有意に高率というわけではなく、許容可能な範囲と言えます。
遠隔転移を有する前立腺癌を対象としたARASENS試験（652例）では、ドセタキセル併用のため副作用発現率が52.3%とやや高くなっています。主な副作用は疲労81例（12.4%）、ほてり52例（8.0%）、ALT増加48例（7.4%）、AST増加46例（7.1%）、貧血33例（5.1%）などでした。肝機能検査値の上昇はドセタキセルの影響も考慮する必要があります。
間質性肺疾患については、本剤との関連性は明らかではないものの報告があるため、投与にあたっては初期症状（息切れ、呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認及び胸部X線検査の実施等、患者の状態を十分に観察することとされています。
副作用マネジメントの観点では、多くの副作用が軽度から中等度であり、対症療法で管理可能です。ほてりに対しては涼しい環境の確保や軽い運動、疲労に対しては活動と休息のバランス調整など、非薬物的アプローチも有効ですね。
ダロルタミドの減量基準と休薬ルール
添付文書の「用法及び用量に関連する注意」には、副作用発現時の具体的な対応基準が明記されています。グレード3以上又は忍容できない副作用があらわれた場合は、回復するまで休薬するとともに、回復後は1回300mg1日2回に減量した用量での再開を考慮することとされています。ただし患者の状態により通常用量に増量することもできます。
このグレード3以上という基準は、CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events）に基づく評価です。グレード3は「高度または医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない」レベルを指し、入院または入院期間の延長を要するものと定義されています。
減量スケジュールは非常にシンプルで、通常用量1回600mg1日2回から、減量用量1回300mg1日2回への一段階減量のみです。つまり1日総投与量が1,200mgから600mgになるということですね。さらなる減量については添付文書に明示されていませんが、300mg1日2回でも忍容できない場合は投与中止を検討することになります。
臨床試験（ARAMIS試験、ARASENS試験）では、この休薬・減量基準に従って投与が継続されました。減量後に副作用が改善し、患者の状態が安定すれば、通常用量への再増量も選択肢となります。この柔軟性が長期投与の継続率向上に寄与しています。
医療機関では、副作用モニタリングのために定期的な血液検査（血算、肝機能、腎機能）、心電図検査、問診による自覚症状の確認を実施することが重要です。特にドセタキセル併用時は骨髄抑制のリスクが高まるため、より頻繁なモニタリングが必要になります。
患者への指導では、副作用の早期発見のために「いつもと違う症状」があれば速やかに医療機関に連絡するよう伝えておくことが大切です。特に発熱、息切れ、動悸、黄疸などは重大な副作用のシグナルとなりえます。
休薬期間中は薬剤費の負担が軽減されますが、治療効果の減弱も懸念されるため、できる限り短期間での回復と再開が望ましいでしょう。
ダロルタミドの併用禁忌と併用注意薬剤
添付文書には併用禁忌の薬剤は設定されていませんが、併用注意として重要な薬物相互作用が記載されています。医療従事者として特に注意すべきは強いCYP3A誘導薬との併用です。
リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等の強いCYP3A誘導薬との併用では、これらの薬剤がCYP3Aを誘導することにより本剤の血漿中濃度が低下する可能性があります。実際に健康成人15例を対象とした試験では、リファンピシン600mgを反復経口投与した後に本剤600mgを併用したとき、ダロルタミドのAUC72h及びCmaxはそれぞれ72%及び52%減少しました。
これは臨床的に有効性が減弱するレベルです。
したがって添付文書では「CYP3A誘導作用のない薬剤又は中程度以下のCYP3A誘導薬への代替を考慮する」ことが明記されています。結核治療中の患者など、どうしてもリファンピシンを継続する必要がある場合は、ダロルタミドの有効性が期待できないため他の治療選択肢を検討すべきですね。
一方、ダロルタミド側が影響を及ぼす相互作用として、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3の基質となる薬剤との併用があります。ロスバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン等のスタチン系薬剤が該当します。
健康成人29例を対象とした試験では、本剤600mgを反復経口投与した後にロスバスタチン5mgを併用したとき、ロスバスタチンのAUC24h及びCmaxがいずれも5倍に増加しました。この5倍という増加は非常に大きく、横紋筋融解症などの重篤な副作用リスクが高まります。
スタチン系薬剤を服用中の患者にダロルタミドを新たに開始する場合、あるいはダロルタミド服用中の患者にスタチンを追加する場合は、患者の状態を慎重に観察し、副作用（筋肉痛、脱力感、CK上昇など）の発現に十分注意することが必要です。スタチンの減量や一時中止も検討すべき選択肢となります。
グレープフルーツジュースとの相互作用も注意点です。グレープフルーツに含まれるフラノクマリン類がCYP3A4を阻害するため、本剤の血漿中濃度が上昇し副作用リスクが高まる可能性があります。患者指導では「グレープフルーツ及びグレープフルーツジュースの摂取を避ける」よう明確に伝えましょう。この影響は摂取後3〜4日間持続することも説明しておくと良いでしょう。
強いCYP3A阻害薬であるイトラコナゾールとの併用試験では、ダロルタミドのAUC72h及びCmaxがそれぞれ1.7倍及び1.4倍に増加しましたが、この程度であれば臨床的に許容範囲とされています。ただし併用する場合は副作用モニタリングの頻度を増やすことが望ましいです。
ダロルタミドの使用上の注意改訂情報はバイエルファーマナビで確認できます。
相互作用の詳細が解説されています。
ダロルタミド添付文書における特定背景患者への投与
添付文書の「特定の背景を有する患者に関する注意」では、肝機能障害患者と腎機能障害患者への投与に関する記載があります。これらの情報は処方判断や用量調整の根拠として極めて重要です。
肝機能障害患者については、中等度（Child-Pugh分類B）の肝機能障害を有する被験者9例に本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのAUC48h及びCmaxは健康成人と比較してそれぞれ1.9倍及び1.5倍に増加したことが示されています。この約2倍という曝露量の増加は臨床的に意義があり、副作用発現リスクの上昇が懸念されます。
ただし添付文書では肝機能障害患者への投与を禁忌とはしておらず、慎重投与の位置づけとなっています。つまり中等度の肝機能障害患者への投与は可能ですが、副作用モニタリングをより慎重に実施し、必要に応じて減量を考慮するということですね。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者でのデータはないため、投与は推奨されません。
腎機能障害患者に関しては、重度（eGFR15〜29mL/min/1.73m²）の腎機能障害を有する被験者10例に本剤600mgを食後に単回経口投与したとき、ダロルタミドのAUC48h及びCmaxは健康成人と比較してそれぞれ2.5倍及び1.6倍に増加しました。
この2.5倍という曝露量増加は肝機能障害以上に大きく、重度腎機能障害患者では副作用リスクが相当高まると予想されます。添付文書には明確な減量基準は記載されていませんが、臨床判断として通常用量の半量（1回300mg1日2回）からの開始を検討する余地があります。
なお透析を受けている末期腎不全患者（eGFR15mL/min/1.73m²未満）における薬物動態は検討されていないため、このような患者への投与は避けるべきです。ダロルタミドは主に腎排泄される薬剤であり、透析での除去効率も不明なため安全性が担保できません。
高齢者への投与については特別な注意喚起はありませんが、一般に高齢者では肝機能、腎機能、心機能等の生理機能が低下していることが多いため、定期的な検査による安全性確認が重要です。前立腺癌患者の多くが高齢であることを考えると、実臨床では大多数の患者が何らかの臓器機能低下を有していると考えられます。
妊婦への投与に関しては、本剤は男性のみに適応があるため該当しませんが、非臨床試験で催奇形性が認められているため、パートナーが妊娠可能な年齢の場合は適切な避妊を指導する必要があります。本剤投与中及び最終投与後一定期間は避妊を継続するよう説明しましょう。
小児への使用経験はなく、安全性及び有効性は確立していません。前立腺癌自体が高齢者の疾患であるため、小児への投与が問題となることはまずありませんが、添付文書上は使用経験なしと明記されています。
特定背景患者では薬物動態が変化し、有効性や安全性に影響を及ぼす可能性があるため、投与開始前の臓器機能評価と投与後の慎重なモニタリングが欠かせません。
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