ボスチニブALS治験の進捗と適応外使用
ボスチニブを患者に処方すると医療事故になる
ボスチニブALS治験の第2相試験結果と進行抑制効果
京都大学iPS細胞研究所の井上治久教授らの研究チームが2024年6月に発表した第2相試験の結果は、ALS治療に新たな可能性をもたらすものでした。この試験では、全国7カ所の大学病院で発症後2年以内などの条件を満たした中高年のALS患者26名を対象に、ボスチニブ1日量200mgまたは300mgを24週間投与しました。主要評価項目として設定された2つの基準を達成し、ボスチニブの有効性が示唆される結果となっています。
試験では、ALSの承認薬であるエダラボンの臨床試験のプラセボ群に基づく基準と比較して、運動機能障害の強さを示すALSFRS-Rスコアの低下が抑制されていることが確認されました。ALSFRS-Rとは、ALS機能評価スケール改訂版のことで、ALS患者の日常生活動作や運動機能を数値化して評価する指標です。スコアが低下するほど症状が進行していることを意味するため、この低下が抑制されたという結果は重要な意味を持ちます。
探索的評価として実施された多施設共同ALS患者レジストリ（JaCALS）データとの比較においても、ボスチニブの有効性が示唆されました。JaCALSは、愛知医科大学の祖父江元学長らが中心となって運営する日本国内のALS患者データベースで、患者の自然経過データを収集しています。このリアルワールドデータとの比較により、実際の医療環境下でのボスチニブの効果を評価できたことが大きな意義です。
さらに注目すべきは、探索的評価において少なくとも13人の患者で症状の進行が強く抑えられたという点です。第1相試験と同様に、一部の患者でALSの進行停止が認められる結果が得られています。つまり、ボスチニブの効果には個人差がありますが、一定の患者群において顕著な効果が期待できるということですね。
安全性評価では、ALS特有の有害事象は認められませんでしたが、下痢や肝機能障害などの副作用が報告されています。これらの有害事象は、治験実施計画書に規定した基準に基づいて、ボスチニブの用法用量の調整や支持療法による管理が行われました。第1相試験では1日量400mgを投与されたALS患者3名が有害事象により試験を完了できなかったことから、第2相試験では用量を200mgまたは300mgに設定したという経緯があります。
京都大学iPS細胞研究所の公式プレスリリースには、第2相試験の詳細なデータと研究チームの見解が掲載されています
ボスチニブの適応外使用における医療従事者のリスクと法的責任
医療従事者が最も注意すべき点は、ボスチニブが現時点でALSの治療薬として使用できる状況にないという事実です。ボスチニブは慢性骨髄性白血病の治療薬として製造販売承認されている薬剤で、商品名はボシュリフ錠100mgです。ALSはボスチニブの適応症として日本および世界各国で承認されておらず、ALSに対する有効性、安全性および用法用量は確立されていません。
適応外使用とは、承認された適応症以外の疾患に対して医薬品を使用することを指します。日本の医療現場では一定の条件下で適応外使用が認められるケースもありますが、ボスチニブのALSに対する使用については、治験段階であり臨床現場での使用は認められていません。もし医療従事者が治験外でボスチニブをALS患者に処方した場合、重大な医療事故や法的責任を問われる可能性があります。
患者やその家族から「ボスチニブをALSに使えないか」という問い合わせを受ける可能性は十分に考えられます。特に第2相試験の結果が報道されたことで、患者の期待が高まっているためです。こうした問い合わせに対しては、現在治験段階であることを丁寧に説明し、承認までには第3相試験などの追加検証が必要であることを伝える必要があります。
ボスチニブの慢性骨髄性白血病における標準的な用法用量は、通常成人に1日1回500mgを食後経口投与です。初発の慢性期の慢性骨髄性白血病の場合には1回投与量は400mgとされています。しかし、ALS治験では200mgまたは300mgという異なる用量が用いられており、これはALS患者における安全性と忍容性を考慮した設定です。承認されていない疾患に対して、確立されていない用量で使用することのリスクは極めて高いと言えます。
医療従事者が知っておくべきもう一つの重要な点は、ボスチニブの副作用プロファイルです。慢性骨髄性白血病患者においても、下痢が79.4%、肝障害が37.8%と高頻度で報告されています。ALS患者は進行性の神経疾患により身体機能が低下しているため、これらの副作用がより重大な影響を及ぼす可能性があります。適切な管理なしに使用することは患者の生命を危険にさらすことになりかねません。
ボスチニブALS治験のバイオマーカーとしてのNFL測定の臨床的意義
第2相試験で注目されたのが、血漿中ニューロフィラメントL（NFL）というバイオマーカーの動態です。NFLは神経細胞の軸索突起に豊富に含まれる細胞骨格の成分で、神経細胞がダメージを受けると血液中に放出されます。ALS患者では神経細胞の変性が進むため、血漿中NFL値が上昇することが知られています。
過去のレビュー論文によると、ALSにおける血漿中NFL値は発症後平均すると一定の値で推移することが報告されていました。ところが本治験では、観察期間（ボスチニブ投与開始前）と治験薬投与期間で血漿中NFLの値を測定したところ、治験薬投与後に患者のNFL平均値が治験薬投与前の平均値よりも低下していたのです。つまり、ボスチニブが神経細胞のダメージを軽減している可能性が示唆されたということですね。
ただし研究チームも慎重な姿勢を示しており、観察期間にNFLの自然低下を示した患者もいたことから、このNFLの値の推移については今後の解析により慎重に検討するとしています。バイオマーカーとしてのNFLの有用性は確立されつつありますが、個体差や測定のタイミングなど考慮すべき要素が多いためです。
医療従事者にとって重要なのは、NFLがALSの診断や予後予測、治療効果判定に活用できる可能性があるという点です。現在のALS診療では、ALSFRS-Rなどの臨床評価スケールが主に用いられていますが、これらは主観的要素を含み、微細な変化を捉えにくいという課題があります。血液検査で客観的に測定できるNFLは、より早期に治療効果を判定できる指標として期待されています。
第1相試験の探索的有効性解析では、血液中NFL値が低い患者でALSFRS-Rの低下が抑制され、一部の患者でALSの進行停止がみられたことが報告されています。これは、治療開始時のNFL値が治療反応性の予測因子になる可能性を示しています。将来的には、NFL値に基づいて治療適応を判断したり、個別化医療を実現したりすることが可能になるかもしれません。
医療従事者が患者から「NFL検査を受けたい」という相談を受けた場合、現時点では研究目的以外での測定は一般的ではないことを説明する必要があります。保険適用もされていないため、臨床検査として実施するには課題があります。ただし今後の治験や研究の進展により、NFL測定が標準的な検査項目になる可能性は十分にあると伝えることができるでしょう。
東京都医学総合研究所のレビューでは、ボスチニブの作用機序とNFLを含むバイオマーカーの研究動向が詳しく解説されています
ボスチニブALS治験におけるiPS細胞創薬の革新的アプローチ
ボスチニブがALS治療薬候補として発見された背景には、iPS細胞を用いた革新的な創薬手法があります。京都大学iPS細胞研究所の研究チームは、ALS患者由来のiPS細胞から運動神経細胞を作製し、ALS病態を再現することに2012年に成功しました。これにより、生きた患者の神経細胞を用いることなく、病態の研究や薬剤評価が可能になったのです。
研究チームはさらに2017年、iMNシステムと呼ばれる迅速な運動神経細胞作製法を開発しました。このシステムでは、iPS細胞にLhx3、Ngn2、Isl1という3つの転写因子を導入することで、短期間に再現性良く大量の運動神経細胞を作製できます。これにより、1,000種類以上の化合物を効率的にスクリーニングすることが可能になりました。
スクリーニングでは、ALSの病態の中核である運動神経細胞の細胞死と異常タンパク質の蓄積を抑えることができる化合物を探索しました。その結果、強い抗ALS病態効果を有する化合物としてボスチニブが同定されたのです。ボスチニブはSrc/c-Ablというタンパク質のリン酸化を阻害する作用を持ち、これがオートファジー（細胞の自食作用）を促進してALS神経細胞の変性を抑制すると考えられています。
iPS創薬の大きな利点は、患者の遺伝子情報を有する細胞で化合物の効果を調べられることです。ALS患者は遺伝的背景や病態が多様であるため、従来の動物モデルでは個々の患者の特性を十分に反映できませんでした。患者由来iPS細胞を用いることで、より患者の病態に適した薬を抽出できる可能性が高まります。
また、既存薬からの候補選定（ドラッグリポジショニング）も重要な戦略です。ボスチニブは慢性骨髄性白血病治療薬として既に安全性と薬物動態のデータが蓄積されているため、一から新薬を開発するよりも短期間での実用化が期待できます。医療従事者にとって、こうした創薬手法の理解は、患者への説明や治験参加の促進において有用な知識となるでしょう。
さらにこの手法は、ALS以外の神経変性疾患にも応用可能です。実際、パーキンソン病やアルツハイマー病などでも患者由来iPS細胞を用いた病態解析や薬剤スクリーニングが進められています。神経変性疾患領域における創薬の新時代が到来しつつあると言えます。
ボスチニブALS治験の今後の展望と第3相試験への道筋
第2相試験で主要評価項目を達成したことを受けて、研究チームは第3相試験の実施を検討しています。井上治久教授は「患者それぞれで結果に揺らぎがあるものの、一定の効果が確認できた。一日でも早く患者に届けられるよう、承認申請を視野に第3相試験を進めていきたい」とコメントしています。第3相試験では、より大規模な患者群を対象に、プラセボ対照二重盲検試験などの厳格な方法で有効性と安全性を検証することになります。
ただし、第3相試験から承認に至るまでには、いくつかの課題があります。まず、ALS患者の進行速度や症状には大きな個人差があるため、有効性を統計学的に証明するには十分な症例数と観察期間が必要です。第2相試験では26名という限られた患者数でしたが、第3相試験では数百名規模での実施が想定されます。
次に、治験参加の適格基準も重要な検討事項です。第2相試験では「発症後2年以内」という条件が設定されていましたが、これは早期介入による効果を評価するためです。ALSは発症から平均3〜5年で人工呼吸器が必要になるとされており、早期に治療を開始することで進行を抑制できる可能性が高いと考えられています。しかし、この基準により治験に参加できる患者が限られてしまうというジレンマもあります。
医療従事者が認識しておくべきは、仮に第3相試験が成功しても承認までには数年かかる可能性があるという点です。一般的に、第3相試験の実施期間は2〜4年、その後の承認審査にも1〜2年程度を要します。ロピニロールやボスチニブの場合、2020年代後半の承認が目標とされていますが、これはあくまで順調に進んだ場合のスケジュールです。
一方で、希少疾病用医薬品指定や先駆け審査指定制度などの活用により、承認プロセスが迅速化される可能性もあります。実際、2024年にはALS治療薬としてロゼバラミン（メコバラミン高用量製剤）とクアルソディ（トフェルセン）が相次いで承認され、ALS治療の選択肢が広がりました。これらの承認により、規制当局のALS治療薬に対する理解も深まっており、ボスチニブの審査にも好影響を与える可能性があります。
医療従事者は、患者から治験参加についての相談を受けた際に、適切な情報提供とサポートができるよう準備しておく必要があります。治験参加のメリットとして、最新の治療を受けられる可能性があることや、医学の進歩に貢献できることが挙げられます。一方で、プラセボ群に割り付けられる可能性や、定期的な来院や検査の負担、未知の副作用のリスクなども説明する必要があります。
治験情報は京都大学iPS細胞研究所のウェブサイトや日本ALS協会（JALSA）のサイトで公開されています。医療従事者はこれらの情報源を把握し、患者が治験参加を希望する場合には適切に案内できるようにしておくことが重要です。
日本医療研究開発機構（AMED）の公式サイトには、ボスチニブ第2相治験の実施計画と研究資金支援の詳細が掲載されています
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