ビグアナイド系糖尿病薬の臨床応用
ビグアナイド系糖尿病薬の作用機序と特徴
ビグアナイド系糖尿病薬は、1950年代から長期にわたって使用されている歴史ある糖尿病治療薬です。現在、国内で使用可能な薬剤はメトホルミン塩酸塩とブホルミン塩酸塩の2種類となっています。
この薬剤群の最大の特徴は、その独特な作用機序にあります。従来のSU薬（スルホニル尿素薬）が膵臓に直接作用するのに対し、ビグアナイド系薬剤は主に肝臓に作用して以下の効果を発揮します。
- 肝臓での糖新生の抑制：肝臓で新たに糖が作られるのを抑制
- インスリン抵抗性の改善：骨格筋や脂肪組織における糖の消費を促進
- 腸管からの糖吸収抑制：消化管での糖の吸収を減少
メトホルミンの作用機序は、細胞内のミトコンドリアに作用して細胞内のエネルギーバランスを変化させることです。この結果、中性脂肪やコレステロールの合成も抑制されるため、脂質代謝にも良好な影響を与えます。
ビグアナイド系薬剤の特筆すべき点は、膵β細胞への負担が少ないことです。SU薬が直接膵臓に作用して膵β細胞を疲弊させる可能性があるのに対し、ビグアナイド系薬剤は肝臓を中心とした作用により血糖を下げるため、単独投与での低血糖リスクが低いとされています。
ビグアナイド系糖尿病薬メトホルミンの効果とエビデンス
メトホルミンは、米国糖尿病学会（ADA）と欧州糖尿病学会（EASD）において、安全性、有効性、そして安価という理由から2型糖尿病治療の第一選択薬として推奨されています。
UKPDS試験による画期的な結果
メトホルミンの有効性を決定づけたのは、イギリスで実施されたUKPDS34試験です。この大規模臨床試験では、発症早期の肥満2型糖尿病患者を対象として、メトホルミンがSU薬およびインスリン製剤と比較して以下の効果を示しました。
- 心筋梗塞などの心血管イベントの有意な減少
- 脳卒中リスクの低下
- 全死亡率の有意な減少
さらに注目すべきは、その後のUKPDS80試験で明らかになった「レガシー効果（遺産効果）」です。これは、2型糖尿病の早期介入における10年間の血糖改善効果が、その後の10年まで持続する現象を指します。つまり、治療開始から20年経過しても、初期のメトホルミン治療による恩恵が継続することが実証されています。
体重に対する効果
国内の臨床試験では、メトホルミンはBMI（肥満度）に関係なく血糖改善効果があることが確認されています。血糖降下作用に際して体重増加が起こりにくいという特徴があり、過体重や肥満傾向の患者だけでなく、肥満ではない糖尿病患者にも有用です。
この特性により、食欲抑制効果も相まって、肥満を伴う2型糖尿病患者の第一選択薬として積極的に用いられています。
ビグアナイド系糖尿病薬の副作用と乳酸アシドーシス
ビグアナイド系糖尿病薬の使用において最も注意すべき副作用は乳酸アシドーシスです。この副作用は極めて稀ではありますが、一旦発症すると予後不良で致死率も高いため、適切な理解と対策が必要です。
乳酸アシドーシスの発症機序
乳酸アシドーシスを来たしやすい病態として、以下が知られています。
- 腎機能障害：未変化体で腎排泄されるため、腎機能低下時に血中濃度が上昇
- 肝機能障害：肝における乳酸の代謝能が低下
- 心不全や心筋梗塞：低酸素血症により嫌気的解糖が亢進し、乳酸産生が増加
- 呼吸不全：同様に低酸素血症による乳酸産生増加
フェンホルミンとの違い
過去にビグアナイド系薬剤の中でフェンホルミンが乳酸アシドーシスによる死亡例を起こし、日本でも重篤な副作用が相次いだため販売中止となりました。しかし、現在使用されているメトホルミンとフェンホルミンには重要な違いがあります。
- メトホルミン：水溶性
- フェンホルミン：脂溶性
この構造上の違いにより、メトホルミンは適正に使用される限り、乳酸アシドーシスを発現する可能性は低いとされています。
その他の副作用
長期投与においては、ビタミンB12欠乏が現れることがあるため、定期的な血液検査による監視が推奨されます。
ビグアナイド系糖尿病薬の注意点と造影剤併用時の対応
ビグアナイド系糖尿病薬は肝臓で作用し、腎臓から排泄される薬剤であるため、肝機能や腎機能の評価が治療の前提となります。
使用禁忌・慎重投与の条件
日本糖尿病学会では、以下の患者には使用しないよう示しています。
- 肝・腎・心・肺機能障害のある患者
- 循環障害を有する者
- 脱水状態の患者
- 大量飲酒者
- 手術前後の患者
- インスリンの絶対適応のある患者
- 栄養不良状態の患者
- 下垂体・副腎機能不全者
特に腎機能に関しては、推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/分/1.73㎡未満の場合は使用禁忌、30〜45mL/分/1.73㎡の場合は慎重投与とされています。
造影剤使用時の対応
ヨード造影剤を使用する検査（造影CT、心臓カテーテル検査など）の際は、特別な注意が必要です。造影剤の投与により一過性に腎機能が低下した場合、ビグアナイド系薬剤の腎排泄が減少し、血中濃度上昇による乳酸アシドーシスのリスクが高まります。
対応
- 検査の3日前に服用を中止
- 検査後48時間は投与を再開しない
- 緊急検査時を除き、事前の服薬中止を原則とする
シックデイ時の対応
感染症などで体調を崩した場合（シックデイ）には、以下の症状が現れた際は一旦使用を中止し、主治医に相談するよう患者指導が重要です。
- 強い倦怠感
- 吐き気
- 下痢
- 筋肉痛
- 発熱や下痢・嘔吐の持続
高齢者への配慮
75歳以上の高齢者では、より慎重な判断が必要とされています。加齢に伴う腎機能低下や併存疾患のリスクを考慮した用量調整や監視体制の強化が求められます。
ビグアナイド系糖尿病薬の臨床現場における実践的活用法
臨床現場でのビグアナイド系糖尿病薬の効果的な活用には、患者個々の状態に応じた細やかな配慮が必要です。
治療開始時の患者選択
メトホルミンが第一選択薬として推奨される患者像は以下の通りです。
- 新規診断の2型糖尿病患者（特に肥満傾向）
- 心血管疾患のリスクが高い患者
- 体重管理が必要な患者
- 若年発症の2型糖尿病患者
一方で、以下の患者では他の治療選択肢を優先的に検討します。
- 高度な腎機能障害患者（eGFR<30）
- 重篤な肝機能障害患者
- 心不全の急性期患者
- アルコール依存症患者
用量調整の実際
メトホルミンの用量調整において、腎機能は最も重要な指標です。eGFRに基づく用量調整の目安は。
- eGFR ≥60：通常用量（最大2,250mg/日）
- eGFR 45-59：最大1,500mg/日
- eGFR 30-44：最大1,000mg/日
- eGFR <30：使用禁忌
他剤との併用療法戦略
メトホルミン単独で目標血糖値に到達しない場合の併用療法として、以下の組み合わせが効果的です。
- DPP-4阻害薬との併用：低血糖リスクが低く、体重増加も少ない
- SGLT2阻害薬との併用：心血管保護効果と体重減少効果の相乗効果
- GLP-1受容体作動薬との併用：強力な血糖降下作用と体重減少効果
患者教育のポイント
ビグアナイド系薬剤の適切な使用には、患者教育が不可欠です。
- 服薬タイミング：食事と一緒に服用することで消化器症状を軽減
- 体調不良時の対応：発熱、下痢、嘔吐時は休薬し医師に相談
- 定期検査の重要性：腎機能、肝機能、ビタミンB12値の定期チェック
- 造影検査前の対応：事前の休薬の必要性
治療効果の評価とモニタリング
メトホルミン治療の効果判定には、以下の指標を総合的に評価します。
- HbA1c値の改善（治療開始3ヶ月後から評価）
- 体重の変化
- 血圧の変化
- 脂質プロファイルの改善
- 患者の生活の質（QOL）の向上
治療継続における長期的なベネフィットを最大化するため、これらの指標を定期的に評価し、必要に応じて治療戦略の見直しを行うことが重要です。
参考：日本糖尿病学会によるビグアナイド系薬剤の適正使用に関する詳細なガイドライン
https://dmic.ncgm.go.jp/general/infomation/110/info_10.html
参考：造影剤とビグアナイド系薬剤の併用に関する日本医学放射線学会の指針