バルプロ酸の副作用で太る
バルプロ酸による体重増加の発生率と臨床特徴
バルプロ酸（デパケン）による体重増加は、臨床現場でしばしば遭遇する重要な副作用です。承認時および承認後副作用調査では3,319例中11件（0.3%）と報告されていますが、実際の臨床研究では発生率に大きな幅があることが判明しています。
欧米の研究では、バルプロ酸使用例の5.4%から44%で体重増加が認められたという報告があり、日本の研究でも約半数の患者で体重増加を認めたという報告があります。この発生率の差は、研究デザイン、観察期間、体重増加の定義の違いによるものと考えられます。
臨床的特徴として、以下の点が重要です。
- 好発年齢・性別：小児期から思春期の女児に多く発生する傾向
- 発現時期：投薬開始から3ヶ月〜24ヶ月の間に出現
- 重症度：全例で肥満度30%以上に達するという報告もある
- 既往歴：投薬前から肥満度20%以上を示す患者でリスクが高い
日本の症例報告では、体重増加を認めた7例すべてがバルプロ酸によるもので、このうち4例は投薬前から既に肥満傾向にありました。この事実は、バルプロ酸投与前の体重評価の重要性を示唆しています。
バルプロ酸で太るメカニズムと生理学的機序
バルプロ酸による体重増加のメカニズムは完全には解明されていませんが、複数の生理学的機序が関与していると考えられています。
カルニチン欠乏による脂肪代謝障害
バルプロ酸の代謝にはカルニチンが必要不可欠ですが、長期服用によりカルニチン欠乏が生じることがあります。カルニチンは脂肪酸のβ酸化を促進し、ミトコンドリア内への脂肪酸輸送に重要な役割を果たします。欠乏により脂肪分解が阻害され、体重増加につながると考えられています。
インスリン・レプチン系への影響
小児てんかん患者を対象とした研究では、バルプロ酸投与により血清インスリン値とインスリン/血糖比の有意な上昇が観察されています。インスリン抵抗性の発現により、糖代謝異常と脂肪蓄積が促進される可能性があります。
視床下部への直接作用
バルプロ酸が視床下部に存在する食欲および代謝調節中枢に直接影響を与えるという仮説があります。実際に、体重増加をきたした症例の全例で食欲亢進が認められたという報告があり、この機序の重要性が示唆されています。
遺伝的要因
一卵性双生児におけるバルプロ酸投与後の体重変化の類似性から、遺伝的要因の関与も指摘されています。LEPR遺伝子やANKK1遺伝子の多型が体重増加に関与している可能性が研究されています。
バルプロ酸による体重増加のリスク因子と予測方法
バルプロ酸による体重増加を予測し、適切な対策を講じるためには、リスク因子の理解が重要です。
患者関連因子
薬物関連因子
- 投与期間：長期投与ほどリスクが高い
- 血中濃度：ただし、明確な用量依存性は確立されていない
- 併用薬：他の体重増加を引き起こす薬剤との併用
モニタリング方法
定期的な体重測定と以下の検査項目の監視が推奨されます。
- 月1回の体重・BMI測定
- 血清カルニチン値（高アンモニア血症の有無）
- 血糖値・インスリン値
- 肝機能・血小板数
早期発見のためには、投薬開始から3ヶ月以内の注意深い観察が特に重要です。
バルプロ酸による体重増加の効果的な対処法
バルプロ酸による体重増加への対処は、多角的なアプローチが必要です。投薬中止は発作再発のリスクを伴うため、慎重な検討が必要です。
生活習慣指導
- 食事療法：カロリー制限と栄養バランスの改善
- 運動療法：定期的な有酸素運動の導入
- 行動療法：「ゲームは1日1時間以内」などの具体的な行動制限が有効
薬物学的介入
- カルニチン補充：高アンモニア血症を伴う場合のエルカルチン使用
- メトホルミン：インスリン抵抗性改善目的での使用検討
- 食欲抑制剤：適応と安全性を慎重に評価
薬剤調整
実際の症例報告では、投薬中止により4例中3例で体重減少が認められており、薬剤が原因の場合は可逆性があることが示されています。
バルプロ酸以外の治療選択肢と個別化医療戦略
体重増加を理由にバルプロ酸の継続が困難な場合、患者の病型と特性に応じた代替治療戦略の検討が必要です。
代替薬剤の選択基準
気分安定薬の体重増加リスクは以下の順序で報告されています。
リチウム ＞ バルプロ酸 ＞ カルバマゼピン ≧ ラミクタール
てんかん治療においては。
- レベチラセタム：体重に対する影響が少ない
- ラミクタール：体重増加リスクが低い
- トピラマート：むしろ体重減少効果がある
- ゾニサミド：体重減少傾向を示す
個別化医療の考え方
患者一人ひとりの以下の要因を総合的に評価。
- 発作型・重症度
- 既往歴・併存疾患
- 生活環境・社会的要因
- 薬物代謝能・遺伝的背景
長期管理戦略
- 定期的な多職種カンファレンスの実施
- 患者・家族への十分な説明と教育
- 心理的サポートの提供
- QOLを考慮した治療目標の設定
薬剤師、栄養士、心理士などとの連携により、包括的なケアを提供することが重要です。特に小児・思春期患者では、成長・発達への影響も考慮した長期的な視点での治療計画立案が求められます。
埼玉県立小児医療センターの研究データ
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjes1983/8/2/8_2_176/_article/-char/ja/
山梨大学小児科の研究成果