アリロクマブ添付文書の用法用量と効能効果
遮光せずに室温保管すると薬効が低下します
アリロクマブの基本的な用法用量
アリロクマブ（遺伝子組換え）の添付文書に記載された標準的な用法用量は、成人に対して75mgを2週間に1回皮下投与することが基本となります。この投与量は、家族性高コレステロール血症およびスタチンで効果不十分な高コレステロール血症患者を対象として設定されています。
LDL-C値の低下効果が不十分な場合には、1回150mgへの増量が可能です。臨床試験では、投与開始後8週時点でJASガイドライン2012の管理目標値に到達していない患者に対して、12週以降に150mgへ増量する方法が採用されました。この増量判断は、定期的なLDL-C値のモニタリングに基づいて行う必要があります。
つまり段階的増量が原則です。
投与間隔については、75mgまたは150mgを2週に1回投与する方法が標準ですが、150mgを4週に1回投与する選択肢も添付文書に記載されています。患者の利便性や治療反応性を考慮して、医師が適切な投与スケジュールを選択することが重要です。投与間隔による効果の違いについては、臨床データで検証されており、2週間隔投与の方が血中LDL-C値の安定したコントロールが得られるとされています。
アリロクマブの効能効果と適応判断
添付文書に記載された効能又は効果は、「家族性高コレステロール血症、高コレステロール血症。ただし、心血管イベントの発現リスクが高く、HMG-CoA還元酵素阻害剤で効果不十分な場合に限る」と明確に規定されています。この記載から分かるように、アリロクマブはファーストラインの治療薬ではなく、スタチン治療が不十分な場合の追加治療として位置づけられています。
心血管イベントの発現リスクが高いことが重要な条件です。
最適使用推進ガイドラインでは、投与対象患者をさらに詳細に規定しています。具体的には、冠動脈疾患の既往歴、非心原性脳梗塞の既往歴、糖尿病、慢性腎臓病、末梢動脈疾患のいずれか1つ以上のリスク因子を有する患者が対象となります。これらのリスク因子を持つ患者において、スタチンの最大耐用量を一定期間（原則として3ヶ月以上）投与してもJASガイドライン2012の脂質管理目標値に到達していない場合に、本剤の使用を検討します。
家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体（HeFH）患者については、より積極的な適応が認められています。遺伝子解析またはJASガイドライン2012に基づく臨床診断基準により診断されたHeFH患者では、スタチン投与によってもLDL-C値が管理目標値の100mg/dL未満または治療前値の50%未満に到達しない場合、アリロクマブの投与が推奨されます。HeFH患者では、一般的な高コレステロール血症患者と比較して、より早期からの積極的な脂質低下療法が必要とされています。
管理目標値は病態により異なります。
投与前には、高コレステロール血症治療の基本である食事療法、運動療法、禁煙および他の動脈硬化性疾患のリスクファクター（糖尿病、高血圧症）の軽減を含めた内科的治療が十分に行われていることが前提条件となります。また、スタチンに加えてエゼチミブの併用も考慮すべきとされており、これらの既存治療を最大限に活用した上でなお目標値に達しない場合に、アリロクマブの使用を検討するという段階的アプローチが重要です。
上記リンクには投与対象患者の詳細な選択基準や施設要件が記載されています。
アリロクマブ投与時の注意事項と保管方法
添付文書には投与時の重要な注意事項が複数記載されています。最も基本的な注意点として、投与前には遮光した状態で室温に戻してから投与することが必須とされています。冷蔵庫から取り出した後、投与前30分以上（ペン製剤の場合）は室温で放置する必要があります。これは、冷たい薬液を直接投与すると注射部位の疼痛が増強する可能性があるためです。
急速な温度変化は避けるべきです。
投与経路は皮下にのみ投与することが規定されており、誤って静脈内や筋肉内に投与してはいけません。投与部位は大腿部、腹部または上腕部とされ、同一部位への繰り返し注射は避けることが望ましいとされています。具体的には、前回の注射部位から少なくとも3cm以上離れた部位に投与し、皮膚が敏感なところ、挫傷、発赤または硬結している部位への注射は避ける必要があります。
保管方法については、凍結を避けて2～8℃で保存することが必須です。外箱開封後は遮光して保存する必要があり、遮光のため本剤は外箱に入れて保存することが添付文書に明記されています。室温での安定性データは25℃で30日間安定というデータがありますが、基本的には冷蔵保存が原則となります。持ち帰り時には保冷バッグを使用するなど、適切な温度管理が求められます。
遮光保存が薬効維持に重要です。
投与前の確認事項として、液の変色や明らかな粒子を認める場合には使用してはいけません。また、激しく振盪しないことも重要な注意点です。自己投与を行う場合には、患者に対して適切な教育、訓練および指導を行う必要があり、自己投与の実施後に副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な場合には、速やかに医療施設に連絡するよう指導する必要があります。
アリロクマブの副作用と安全性情報
国内第III相試験（EFC13672試験）において、投与52週時点までの有害事象はプラセボ群83.3%に対して本剤群90.9%に認められました。最も頻度の高い副作用は注射部位反応であり、本剤群では12.6%（18/143例）の患者に発現しています。プラセボ群の4.2%と比較すると明らかに高い発現率であり、投与時の重要な注意点となります。
注射部位反応は最頻出の副作用です。
注射部位反応の具体的な症状としては、紅斑、発赤、腫脹、疼痛、圧痛、かゆみなどが報告されています。これらの症状は通常軽度から中等度であり、投与を継続することで多くの場合改善しますが、重度の場合には投与中止を検討する必要があります。注射部位を毎回変更することで、局所反応の発現頻度を低減できる可能性があります。
重大な副作用として、添付文書には重篤なアレルギー反応が頻度不明で記載されています。過敏症、貨幣状湿疹、蕁麻疹、過敏性血管炎等のアレルギー反応が認められ、重篤な症例も報告されているため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う必要があります。
重篤な反応には即座の対応が必要です。
その他の副作用として、鼻咽頭炎が本剤群で45.5%と高頻度に認められましたが、プラセボ群でも36.1%に認められており、本剤との因果関係は明確ではありません。背部痛（12.6%）、関節痛、筋肉痛などの筋骨格系の副作用も報告されていますが、これらもプラセボ群と比較して著明な差は認められていません。
LDL-Cの極端な低値が長期間持続することの影響については、重篤な心機能低下を有する患者に対する使用等、臨床的にどのような影響を与えるかは明確ではないとされています。このため、投与中は血中脂質値を定期的に検査し、本剤に対する反応が認められない患者又は治療を開始してもなお脂質管理目標値が達成されない患者では、漫然と投与せずに中止すべきとされています。
効果判定と中止判断が重要です。
高齢者については、一般に生理機能が低下しているため、副作用の発現に注意する必要があると添付文書に記載されています。また、重度の肝機能障害患者については使用経験がないことから慎重投与とされており、投与する場合には十分な観察が必要です。妊婦または妊娠している可能性のある女性には投与しないこと、授乳中の女性には授乳を避けさせることが禁忌事項として記載されています。
アリロクマブのLDL-C低下効果と作用機序
アリロクマブは、プロ蛋白質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）に対する遺伝子組換え完全ヒト型IgG1モノクローナル抗体であり、従来のスタチンとは全く異なる作用機序でLDL-Cを低下させます。国内第III相試験では、投与24週時点でのLDL-C値のベースラインからの変化率は、プラセボ群が1.6%の上昇であったのに対し、本剤群では62.5%の低下を示しました。
60%以上のLDL-C低下が期待できます。
この強力なLDL-C低下作用は、PCSK9と肝細胞表面のLDL受容体（LDL-R）の結合を阻害することで発揮されます。通常、PCSK9がLDL-Rに結合すると、LDL-Rは肝細胞内で分解されてしまいますが、アリロクマブがPCSK9に結合することでこの分解が抑制され、肝細胞表面のLDL-R数が増加します。その結果、血漿中のLDL-Cが効率的に肝細胞に取り込まれ、血中濃度が低下するという仕組みです。
スタチンは細胞内コレステロール合成を阻害することでLDL-Rを増加させますが、アリロクマブはLDL-Rの分解を防ぐことで増加させるという点で作用機序が異なります。このため、スタチンとの併用により相加的なLDL-C低下効果が得られます。実際、臨床試験ではスタチン投与を継続したまま本剤を追加投与することで、スタチン単独では達成できなかったLDL-C管理目標値への到達が可能となることが示されています。
併用により相加効果が得られます。
JASガイドライン2012のカテゴリー別に解析した結果においても、HeFH患者では54.8%、冠動脈疾患の既往のある非FH患者では63.4%、一次予防カテゴリーIIIの非FH患者では67.1%のLDL-C低下が認められ、各カテゴリー間の本剤のLDL-C低下効果には一貫性が認められました。この結果は、患者の背景や病態にかかわらず、安定した効果が期待できることを示しています。
血中濃度の推移については、投与後5～7時間でピーク濃度に達し、半減期は約6日とされています。2週間に1回の投与で、投与間隔の間も持続的なLDL-C低下効果が維持されます。大腿部、腹部、上腕部のいずれの部位に投与しても血中濃度推移に差はないことが確認されており、投与部位の選択は患者の利便性や皮膚の状態に応じて柔軟に決定することができます。
投与部位で効果に差はありません。
アリロクマブ投与における医療施設の要件
最適使用推進ガイドラインでは、本剤の投与を開始する施設に対して厳格な要件が定められています。これは、本剤が高価であること、新規作用機序の薬剤であること、長期使用が想定されることから、適切な患者選択と安全性管理を確保するために設けられた基準です。
投与開始施設には、医師免許取得後満6年以上の臨床研修歴を有し、そのうち3年以上は循環器診療または動脈硬化学に関する臨床研修歴を有する医師が所属している必要があります。この医師は、動脈硬化性疾患の包括的リスク評価を行うとともに、リスク因子としての脂質異常症、糖尿病、高血圧症、慢性腎臓病などの病態を十分に理解していることが求められます。
専門知識を持つ医師の配置が必須です。
FHへの適応については、当該疾患の患者の診療経験を十分に有する医師が所属する施設であることが条件とされています。FHは遺伝性疾患であり、一般的な高コレステロール血症とは異なる特性を持つため、専門的な知識と経験が必要とされています。JASガイドライン2012の内容を熟知し、動脈硬化性疾患のハイリスクを抽出し、適切な治療を行うことができる医師の存在が重要です。
院内の医薬品情報管理体制についても要件が定められています。RMP（医薬品リスク管理計画）の安全性検討事項に記載された副作用に対して、当該施設または近隣医療機関の専門性を有する医師と連携し、副作用の診断や対応に関して指導および支援を受け、直ちに適切な処置ができる体制が整っていることが必要です。また、製薬企業等からの有効性・安全性等の薬学的情報の管理を行うこと、自施設で有害事象が発生した場合に適切な対応と報告業務等を速やかに行うことなどの医薬品情報管理、活用の体制が整っていることが求められます。
報告体制の整備が不可欠です。
投与継続にあたっては、投与開始施設の要件を満たす施設、または投与開始施設と連携をとることができる施設で行うことができます。継続施設には、高コレステロール血症患者の診療経験が十分にある医師が所属し、本剤の効果判定を定期的に行った上で、投与継続の是非についての判断を適切に行うことができる医師が所属していることが必要です。これにより、患者の医療機関へのアクセスの利便性を確保しながら、適切な安全性管理を維持することが可能となります。
施設要件の詳細や製造販売後調査の実施要領が記載されています。