ホスホマイシン系抗生物質の特徴
ホスホマイシンの化学構造と作用機序
ホスホマイシンは1969年にアメリカのメルク社とスペインのセパ社によって共同開発された抗生物質で、日本では1980年より臨床応用されています。この薬剤の最大の特徴は、エポキシ環とC-P結合の両方を併せ持つユニークな化学構造にあります。分子量は138.1と非常に小さく、この特徴により細菌の外膜を容易に通過することができます。
ホスホマイシンの作用機序は、ペプチドグリカン合成の初期段階における阻害にあります。具体的には、ムレインモノマーの合成に働くUDP-GlcNAc-ホスホエノールピルビン酸転移酵素に対して、活性中心のシステイン残基に不可逆的に結合することで酵素を不活化させます。この作用により細胞壁合成が阻害され、最終的に細菌は死滅に至ります。
興味深いことに、ホスホマイシンは本来細菌にとって有害な物質であるにもかかわらず、細菌は能動輸送系により効率的に菌体内に取り込んでしまいます。この特性により、薬剤が確実に作用部位に到達し、効果的な殺菌作用を発揮することができます。
ホスホマイシンの抗菌スペクトラムと耐性菌への効果
ホスホマイシンは広域スペクトル抗生物質として、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して強い抗菌活性を示します。特に注目すべきは、多くの抗菌薬耐性菌に対しても有効性を維持していることです。
有効な病原菌には以下が含まれます。
- 黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌：MRSAを含む）
- 腸球菌属（バンコマイシン耐性腸球菌：VREを含む）
- 腸内細菌目細菌（基質拡張型β-ラクタマーゼ産生菌：ESBLを含む）
- 大腸菌（フルオロキノロン耐性大腸菌を含む）
- 緑膿菌（耐性の割合は多様）
ホスホマイシンがこれらの耐性菌に有効である理由は、その独特な作用機序にあります。βラクタム系抗生物質とは異なる経路で細胞壁合成を阻害するため、ESBL産生菌やMRSAなどのβラクタム耐性菌に対しても効果を発揮します。また、PBP（ペニシリン結合蛋白）とは無関係に作用するため、従来の抗生物質では治療困難な感染症に対する治療選択肢となります。
ホスホマイシンの適応症と臨床使用
ホスホマイシンの臨床使用において最も重要な適応症は、単純性下部尿路感染症です。経口製剤（ホスホマイシンカルシウム）は主に膀胱炎の治療に使用され、感受性のある病原体によって引き起こされた感染症に限って使用すべきとされています。
特筆すべき使用例として、腸管出血性大腸菌（EHEC）感染症があります。EHECでは、ホスホマイシンがニューキノロン系と並んで第一選択薬とされています。ただし、菌が破壊されることでベロ毒素が散らばり、溶血性尿毒症症候群（HUS）のリスクを高める可能性があるため、投与は短期間（3-5日）かつ慎重に行う必要があります。
注射製剤（ホスホマイシンナトリウム）が利用可能な場合、以下のような重篤な感染症の治療にも使用されます。
これらの重篤な感染症では、しばしばβ-ラクタム系など他の抗菌薬と併用されることが多く、相乗効果を期待した治療戦略が取られます。
腸炎治療における特殊な使用法として、腸管内の嫌気状態では細菌が耐性を作りにくいという特性を活かした治療があります。また、IL-2をはじめとする炎症性サイトカインを抑制し、白血球機能を強化する作用も認められており、単純な抗菌作用を超えた多面的な効果が期待されています。
ホスホマイシンの副作用と禁忌事項
ホスホマイシンの使用にあたって注意すべき副作用は、製剤によって異なります。経口剤において最も重要な重大な副作用は、血便を伴う重篤な大腸炎（偽膜性大腸炎等）です。腹痛や頻回の下痢が現れた場合には、直ちに投与を中止し、適切な処置を行う必要があります。
注射剤では、経口剤の副作用に加えて以下の重大な副作用が報告されています。
その他の副作用として、以下が挙げられます。
禁忌事項として、製剤成分に過敏症の既往を有する患者が挙げられます。また、低張性脱水症の患者では脱水が増悪する可能性があるため、注射剤は禁忌とされています。点耳剤については、重大な副作用は設定されておらず、比較的安全性が高いとされています。
ホスホマイシンと他系統抗生物質の併用療法
ホスホマイシンの臨床使用において注目すべき特徴の一つは、他の抗生物質との併用による相乗効果です。この特性は、ホスホマイシンの独特な作用機序と薬理学的特性に基づいています。
併用療法の理論的根拠として、ホスホマイシンの「時間差攻撃」という概念があります。一度ホスホマイシンを投与すると、細菌の殺菌作用だけでなく、増殖抑制と炎症反応の抑制効果が持続します。このため、その後に他の抗生物質を投与しても、ホスホマイシンが他の薬剤の効果を阻害することはありません。
重篤な感染症における併用パターン。
また、ホスホマイシンには抗炎症作用や免疫調節作用も認められており、感染症治療において単純な抗菌作用を超えた治療効果が期待されます。IL-2などの炎症性サイトカインの産生を抑制し、白血球の機能を強化することで、宿主の免疫応答を適切に調節します。
薬疹などの副作用が出にくいという特性も、併用療法における重要な利点です。複数の薬剤を使用する際の安全性マージンが広がることで、より積極的な治療戦略を取ることが可能になります。
さらに、ホスホマイシンの組織移行性の良さと蛋白結合率の低さ（血漿中タンパク質に結合しない）により、他の薬剤との薬物相互作用のリスクが低いことも併用療法における大きなメリットです。
ホスホマイシン系抗生物質に関する詳細な薬理学的情報。
MSDマニュアル プロフェッショナル版：ホスホマイシンの薬物動態と臨床応用
ホスホマイシンの添付文書情報と副作用プロファイル。