アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の特徴と一覧
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI: Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor）は、心不全治療における新たな治療選択肢として注目されている薬剤クラスです。従来のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）阻害薬に加え、ネプリライシン阻害作用を併せ持つことで、より効果的な心不全治療を可能にしています。本稿では、ARNIの作用機序、臨床的有用性、現在使用可能な薬剤、そして適切な使用法について詳しく解説します。
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の作用機序
ARNIは、2つの重要な作用機序を持つ革新的な薬剤です。まず、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の成分により、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）を阻害します。これによりアンジオテンシンIIによって引き起こされる血管収縮、体液貯留、交感神経活性が抑制され、降圧効果を示します。
一方、ネプリライシン阻害薬の成分は、ナトリウム利尿ペプチド（NP）などの生理活性ペプチドの分解を担うネプリライシン（NEP）という酵素を阻害します。これにより、ナトリウム利尿ペプチドの作用が増強され、以下の効果が得られます。
- 血管拡張作用
- 利尿作用
- 尿中ナトリウム排泄促進
- 交感神経系抑制
- 心肥大抑制
- 線維化抑制
この二重の作用機序により、ARNIは従来のRAAS阻害薬よりも多面的かつ効果的に心不全の病態に介入することが可能となりました。
ネプリライシンはアンジオテンシンIIも分解するため、ネプリライシン阻害のみではRAAS系が亢進してしまう可能性があります。ARNIではARB成分を併用することでこの問題を解決し、バランスの取れた治療効果を実現しています。
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の一覧と特徴
現在、日本で承認されているARNIは「サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物」（製品名：エンレスト®）のみです。この薬剤は、ネプリライシン阻害薬であるサクビトリルとARBであるバルサルタンの複合体として設計されています。
エンレスト®の製剤情報。
- 成分：サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物
- 剤形：錠剤
- 規格：50mg、100mg、200mg
- 用法・用量：通常、成人には1回50mg〜200mgを1日2回経口投与
エンレストの特徴として、サクビトリルは体内で活性体に変換され、その活性体がネプリライシンを阻害します。バルサルタンはARBとしてアンジオテンシンII受容体に直接作用し、RAAS系を抑制します。
海外では他のARNI製剤の開発も進められていますが、現時点で日本で使用可能なARNIはエンレスト®のみとなっています。
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の臨床効果と心不全治療における位置づけ
ARNIの臨床的有効性は、大規模臨床試験によって実証されています。特に注目すべきは、駆出率が低下した心不全（HFrEF）患者を対象としたPARADIGM-HF試験です。この試験では、ARNIであるサクビトリルバルサルタンが、ACE阻害薬であるエナラプリルと比較して、心血管死や心不全による入院のリスクを有意に低減することが示されました。
具体的な臨床効果として。
- 心血管死リスクの20%低減
- 心不全による入院リスクの21%低減
- 全死亡リスクの16%低減
日本人を対象としたPARALLEL-HF試験では、エナラプリルと比較して心血管死/心不全による入院に有意差は認められなかったものの、NT-proBNP値の有意な低下が確認されています。
これらのエビデンスを背景に、日本循環器学会の「急性・慢性心不全診療ガイドライン」では、ARNIは心不全の基本薬の一つとして位置づけられています。特にHFrEF患者に対しては、ACE阻害薬やARBからの切り替えが推奨される場合があります。
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の適応拡大と高血圧治療
ARNIは当初、慢性心不全治療薬として承認されましたが、その後適応が拡大しています。2021年9月には、高血圧症に対する効能追加が承認されました。
高血圧症に対する臨床試験（A1306試験）では、エンレスト®を1日1回200mg投与した際、ARBであるオルメサルタンと比較して有意な降圧効果が示されています。この結果から、高血圧治療においても新たな選択肢として位置づけられるようになりました。
さらに、2024年2月には小児慢性心不全に対する適応も追加されており、適応範囲が着実に拡大しています。
高血圧治療におけるARNIの位置づけとしては、アンジオテンシンII受容体拮抗薬を中止した後、初期治療が効果不十分な場合の選択肢として考慮されます。特に、心不全を合併する高血圧患者では、ARNIの使用がより有益である可能性があります。
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の副作用と服薬指導のポイント
ARNIの主な副作用として注意すべきものには、血管浮腫、腎機能障害、高カリウム血症などがあります。特に血管浮腫は重篤な副作用となる可能性があるため、適切な服薬指導が重要です。
血管浮腫の発生機序は、サクビトリルのネプリライシン阻害作用によるブラジキニンの分解抑制と関連しています。ネプリライシンはナトリウム利尿ペプチドやアンジオテンシンII以外に、ブラジキニンなどの物質も分解する酵素であるため、その阻害によりブラジキニンが蓄積し、血管浮腫が発現すると考えられています。
服薬指導のポイント。
- 既往歴の確認
- 血管浮腫の既往がある患者には禁忌です
- 併用薬の確認
- ACE阻害薬との併用は禁忌です（ブラジキニンの分解を相加的に抑制するため）
- ACE阻害薬からの切り替え時には、投与開始の少なくとも36時間前にACE阻害薬の投与を中止する必要があります
- ARNI投与終了後にACE阻害薬を投与する場合も、ARNI最終投与から36時間後まで投与しないこととなっています
- 副作用の早期発見
- 顔や唇、舌、のどの腫れなどの症状が現れた場合は直ちに医療機関を受診するよう指導します
- 腎機能障害の症状（むくみ、尿量減少など）にも注意が必要です
- 特に注意が必要な患者
- 高齢者
- 腎機能低下患者
- 利尿薬併用患者
- 腎機能障害の既往がある患者
ARNIの服用開始から1ヶ月間は特に腎機能障害が起こりやすい傾向があるため、この期間は特に注意深く観察する必要があります。
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬とACE阻害薬・ARBの比較
ARNIとACE阻害薬・ARBは、いずれもレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）に作用する薬剤ですが、その作用機序と臨床効果には重要な違いがあります。
ACE阻害薬の特徴。
- アンジオテンシン変換酵素（ACE）を阻害し、アンジオテンシンIIの産生を抑制
- ブラジキニンの分解も抑制するため、血管拡張やナトリウム利尿作用を示す
- 副作用として空咳が特徴的
ARBの特徴。
- アンジオテンシンII受容体（AT1受容体）を直接遮断
- ACE阻害薬と比較して空咳などの副作用が少ない
- 代表的な薬剤として、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、アジルサルタンなどがある
ARNIの特徴。
- ARBの作用に加え、ネプリライシン阻害作用を併せ持つ
- ナトリウム利尿ペプチドの作用増強により、より強力な心保護効果を発揮
- HFrEF患者においてACE阻害薬よりも優れた心血管イベント抑制効果を示す
臨床試験の結果からは、HFrEF患者においてARNIはACE阻害薬よりも優れた予後改善効果を示しています。PARADIGM-HF試験では、ARNIはACE阻害薬と比較して心血管死/心不全による入院の複合エンドポイントを20%低減しました。
また、降圧効果についても、ARNIはARBと比較して優れた効果を示すことが臨床試験で確認されています。これは、ネプリライシン阻害によるナトリウム利尿ペプチドの作用増強が、ARBの降圧作用に相加的に働くためと考えられています。
ただし、ARNIはACE阻害薬と同様にブラジキニンの分解に影響するため、血管浮腫のリスクがあります。そのため、ACE阻害薬との併用は禁忌とされ、切り替え時には一定の休薬期間が必要です。
アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の今後の展望と臨床応用
ARNIは心不全治療に革新をもたらした薬剤ですが、その可能性はさらに広がりつつあります。今後の展望として以下のような点が注目されています。
適応拡大の可能性。
現在、ARNIは駆出率の低下した心不全（HFrEF）、高血圧症、小児慢性心不全に適応がありますが、駆出率が保たれた心不全（HFpEF）や中等度低下した心不全（HFmrEF）への適応拡大の可能性も研究されています。
新規ARNIの開発。
現在日本で使用可能なARNIはエンレスト®（サクビトリルバルサルタン）のみですが、海外では異なる組み合わせのARNIや、より効果的な新世代のARNIの開発が進められています。
個別化医療への応用。
バイオマーカー（特にNT-proBNP）を用いた治療効果予測や、遺伝的背景に基づく治療反応性の違いなど、ARNIの効果を最大化するための個別化医療アプローチが研究されています。
併用療法の最適化。
SGLT2阻害薬やMRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）などの他の心不全治療薬とARNIの併用効果や、最適な併用順序についての研究が進んでいます。
長期的な安全性と有効性。
ARNIの長期使用における安全性プロファイルや、長期的な心臓リモデリングへの影響についての研究が継続されています。
臨床応用においては、ARNIの特性を理解し、適切な患者選択が重要です。特に、ACE阻害薬やARBで効果不十分な心不全患者、心不全を合併する高血圧患者などでは、ARNIへの切り替えが有益である可能性があります。ただし、血管浮腫のリスクや腎機能への影響を考慮し、慎重な経過観察が必要です。
また、NT-proBNPの測定はARNI使用時の効果判定に有用ですが、ARNIはBNP値を上昇させるため、心不全の診断および管理では（この薬剤を使用しても上昇しない）NT-proBNPの測定値を参考にすべきである点に注意が必要です。
以上、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の特徴、臨床効果、使用上の注意点について解説しました。心不全治療の進歩とともに、ARNIの役割はさらに重要になっていくことが予想されます。医療従事者は、この新しい薬剤クラスの特性を十分に理解し、適切な患者に最適なタイミングで使用することが求められています。