エナロデュスタットの作用機序と特徴
エナロデュスタット（製品名：エナロイ）は、2020年9月25日に日本で承認された腎性貧血治療薬です。HIF活性化薬（HIF-PH阻害薬）に分類される薬剤で、経口投与が可能という特徴を持っています。製品名の「エナロイ」は、Enarodustat（一般名）で患者さんが人生を楽しむ（enjoy life）ようにという願いが込められています。
エナロデュスタットは、低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）を選択的に阻害することでHIF（低酸素誘導因子）の活性を促進します。その結果、エリスロポエチン（EPO）の産生促進、鉄の吸収促進、トランスフェリンの取り込み促進などが起こり、赤血球の成熟・分化が促進されます。これにより、通常の酸素状態であってもHIFが活性化し、赤血球数が回復して貧血症状の軽減につながるのです。
エナロデュスタットの用法・用量と薬価情報
エナロデュスタットの用法・用量は、患者の状態によって「保存期と腹膜透析」と「透析期」で異なる設定がされています。いずれも1日1回食前または就寝前に経口投与します。
【用法・用量】
- 保存期・腹膜透析：開始用量2mg、最高用量8mg
- 透析期：開始用量4mg、最高用量8mg
薬価収載時（2020年11月18日）の薬価は以下の通りです。
- エナロイ錠2mg：275.90円
- エナロイ錠4mg：486.10円（1日薬価：457.00円）
経口投与が可能なため、従来の注射によるエリスロポエチン製剤と比較して患者さんの利便性が向上しています。また、投与のタイミングが食前または就寝前と指定されているため、服薬管理がしやすいという利点もあります。
エナロデュスタットによる腎性貧血治療のメカニズム
腎性貧血は慢性腎臓病（CKD）の主要な合併症の一つです。健康な状態では、腎臓がエリスロポエチン（EPO）というホルモンを産生し、骨髄での赤血球生成を促進しています。しかし、腎機能が低下すると、EPOの産生も減少し、赤血球の生成が滞ることで貧血が引き起こされます。
エナロデュスタットは、HIFという転写因子の分解を防ぐことで作用します。通常、酸素が十分にある状態ではHIF-PHがHIFを分解しますが、エナロデュスタットはこのHIF-PHを阻害します。その結果。
- EPOの産生が促進される
- 鉄の吸収が促進される
- トランスフェリン（鉄を運搬するタンパク質）の取り込みが促進される
- 赤血球の成熟・分化が促進される
これらの作用により、赤血球数が回復し、ヘモグロビン濃度が上昇して貧血症状が改善されます。HIFは2019年のノーベル医学生理学賞の受賞（「細胞の低酸素応答の仕組みの解明」が授賞理由）にも関連する重要な因子であり、その生理学的メカニズムを活用した治療法として注目されています。
エナロデュスタットの副作用と安全性プロファイル
エナロデュスタットの使用にあたっては、いくつかの副作用に注意が必要です。臨床試験で報告されている主な副作用は以下の通りです。
【主な副作用】
- 1%以上に認められる副作用：高血圧
- 重大な副作用：血栓塞栓症（0.7%）
特に血栓塞栓症については、添付文書の警告欄にも掲載されており、特に注意が必要です。このリスクは他のHIF-PH阻害薬でも共通して見られる懸念点です。
また、エナロデュスタットは妊婦への投与が禁忌とされています。これは同じHIF-PH阻害薬であるエベレンゾ（ロキサデュスタット）やマスーレッド（モリデュスタット）と同様ですが、バフセオ（バダデュスタット）やダーブロック（ダプロデュスタット）は「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与可能」とされており、若干の違いがあります。
治療中は定期的な血液検査によるヘモグロビン濃度のモニタリングが重要で、過剰な上昇を避けるために用量調整が必要になることがあります。
エナロデュスタットと他のHIF-PH阻害薬の比較
現在、日本では5種類のHIF-PH阻害薬が承認されています。エナロデュスタット（エナロイ）の他に、以下の薬剤があります。
- ロキサデュスタット（エベレンゾ）：2019年承認、最初は透析期のみ、後に保存期にも適応拡大
- バダデュスタット（バフセオ）：2020年6月承認、透析期と保存期
- ダプロデュスタット（ダーブロック）：2020年6月承認、透析期と保存期
- モリデュスタット（マスーレッド）：2021年1月承認、透析期と保存期
これらの薬剤は同じHIF-PH阻害薬に分類されますが、いくつかの点で違いがあります。
【相互作用の違い】
- ダーブロックやエナロイは相互作用（併用注意）が少なく、使用しやすい傾向があります
- 特にダーブロックは多価陽イオン製剤との併用制限がない点が特徴的です
【妊婦への投与】
- エベレンゾ、エナロイ、マスーレッドは妊婦に投与禁忌
- バフセオとダーブロックは「治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与可能」
【薬物動態の違い】
- 各薬剤で半減期や代謝経路に若干の違いがあり、患者の状態に応じた選択が可能
これらの違いを理解することで、個々の患者さんに最適な薬剤を選択することができます。
エナロデュスタットの臨床試験結果と実臨床での効果
エナロデュスタットの有効性と安全性は、複数の臨床試験で評価されています。日本人の保存期CKD患者および血液透析患者を対象とした後期第Ⅱ相および第Ⅲ相臨床試験では、ほとんどの被験者のヘモグロビン（Hb）濃度が管理目標値内に維持され、ダルベポエチンアルファとの非劣性が示されました。
特に注目すべき点として、患者背景因子がエナロデュスタットの有効性に与える影響についての検討があります。エリスロポエチン製剤（ESA）からエナロデュスタットへの切り替えにおいて、前観察期中のESA使用量が切り替え後のHb濃度の変化量や維持投与期の処方量に影響する可能性が認められました。
また、ESA未治療患者の初期投与期のHb濃度変化量は管理目標値内でしたが、ベースラインのHb濃度の影響を受ける可能性が示されています。一方で、慢性腎臓病の原疾患、ベースラインの推算糸球体ろ過量・アルブミン・CRPや高リン血症治療剤併用の有無などの因子については、エナロデュスタットの有効性への大きな影響は確認されませんでした。
実臨床では、従来のESA製剤で効果不十分だった患者さんや、注射による治療に抵抗感がある患者さんに対して、新たな選択肢として期待されています。
実臨床での使用経験が蓄積されるにつれて、エナロデュスタットの位置づけはさらに明確になっていくでしょう。特に、炎症や低栄養などの影響を受けやすい腎性貧血治療において、患者背景に応じた最適な薬剤選択の指針が確立されることが期待されます。
エナロデュスタットの将来展望と研究動向
エナロデュスタットを含むHIF-PH阻害薬は、腎性貧血治療の新たな選択肢として確立されつつありますが、その可能性はさらに広がる可能性があります。現在進行中の研究や将来的な展望としては以下のような点が挙げられます。
- 長期安全性の確立：より長期間の使用における安全性プロファイルの確立が進められています。特に心血管イベントリスクや悪性腫瘍リスクなどの長期的な安全性に関するデータ蓄積が重要です。
- 他疾患への応用可能性：HIFは低酸素応答の中心的な転写因子であり、腎性貧血以外の疾患への応用も研究されています。例えば、虚血性疾患や創傷治癒などへの応用可能性が検討されています。
- バイオマーカーの開発：治療効果を予測するバイオマーカーの開発も進められており、より個別化された治療選択が可能になる可能性があります。
- 併用療法の最適化：鉄剤との併用や他の腎性貧血治療薬との併用における最適なプロトコルの確立も重要な研究課題です。
- 新規製剤開発：服薬アドヒアランス向上のための新たな剤形や投与スケジュールの開発も期待されます。
また、HIFの活性化は血管新生や代謝調節など多岐にわたる生理学的プロセスに関与しているため、これらの作用を利用した新たな治療アプローチの開発も期待されています。HIFは2019年のノーベル医学生理学賞の対象となった重要な分子であり、その生理学的意義の解明と臨床応用はさらに発展していくでしょう。
腎性貧血治療の分野は、エナロデュスタットを含むHIF-PH阻害薬の登場により大きく変わりつつあります。今後の研究の進展により、より効果的で安全な治療戦略が確立されることが期待されます。
以上、エナロデュスタットの作用機序と特徴について解説しました。経口投与可能な新規作用機序を有する薬剤として、従来のエリスロポエチン製剤に代わる新たな選択肢となっています。患者さんの状態や治療目標に応じて、最適な治療法を選択することが重要です。